2021/10/25 更新

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ヨコセキ アキオ
横関 明男
YOKOSEKI AKIO
所属
医歯学総合研究科 特任准教授
職名
特任准教授
外部リンク

学位

  • 医学 ( 2008年3月   新潟大学 )

研究分野

  • ライフサイエンス / 神経内科学

経歴

  • 新潟大学   医歯学総合研究科   特任准教授

    2016年9月 - 現在

  • 新潟大学   脳研究所   特任准教授

    2016年1月 - 2016年8月

  • 新潟大学   脳研究所 生命科学リソース研究センター   特任准教授

    2015年4月 - 2015年12月

  • 新潟大学   医歯学総合研究科   特任准教授

    2012年1月 - 2015年3月

  • 新潟大学   脳研究所   特任助教

    2010年8月 - 2011年12月

  • 新潟大学   脳研究所 臨床神経科学部門 脳神経外科学   助教

    2008年8月 - 2010年7月

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論文

  • Low serum 25-hydroxyvitamin D increases cognitive impairment in elderly people. 査読

    Mayumi Sakuma, Kaori Kitamura, Naoto Endo, Takeshi Ikeuchi, Akio Yokoseki, Osamu Onodera, Takeo Oinuma, Takeshi Momotsu, Kenji Sato, Kazutoshi Nakamura, Ichiei Narita

    Journal of bone and mineral metabolism   37 ( 2 )   368 - 375   2019年3月

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    記述言語:英語  

    It has been reported that many elderly people have low serum levels of 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] and that serum 25(OH)D levels may have a relationship with cognitive function. The aim of this study was to examine the relationship between serum 25(OH)D levels and cognitive function in a Japanese population. This cross-sectional study was performed as a part of the Project in Sado for Total Health (PROST). The PROST study evaluated cognitive state and serum vitamin D level from June 2011 to November 2013 for 740 patients (431 men and 309 women). The Mini-Mental State Examination-Japanese version (MMSE-J) and serum 25(OH)D level measurements were used as assessment tools. Cognitive impairment was defined using MMSE-J ≤ 23 as a cutoff. Multiple logistic regression analyses were performed to calculate the odds ratios (ORs) for low MMSE-J scores. The average subject age was 68.1 years, the average MMSE- J score was 25.9, and the average 25(OH)D level was 24.6 ng/mL. Significant ORs for cognitive impairment were observed for both high age and low serum 25(OH)D. The adjusted OR for the lowest versus highest serum 25(OH)D quartiles was 2.70 (95% confidence interval 1.38-5.28, P = 0.0110). Low serum 25(OH)D levels were independently associated with a higher prevalence of cognitive impairment.

    DOI: 10.1007/s00774-018-0934-z

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  • Clinicopathologic Features of Two Patients With Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis Who Maintained Communication Ability for Over 30 Years. 査読 国際誌

    Junko Ito, Tetsuro Shimada, Mari Tada, Hiroshi Shimizu, Masatoshi Wakabayashi, Akio Yokoseki, Osamu Onodera, Hitoshi Takahashi, Akiyoshi Kakita

    Journal of neuropathology and experimental neurology   77 ( 11 )   981 - 986   2018年11月

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    記述言語:英語  

    We report the clinicopathologic features of 2 unrelated patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis (SALS) supported by tracheostomy and invasive ventilation (TIV) who were able to maintain communication ability for more than 30 years after disease onset. In both cases, the age at onset was younger than the mean, initially the progression of muscle weakness was consistent with that in the majority of SALS patients, and TIV became necessary several years after disease onset. Thereafter, however, their neurologic deterioration slowed and the patients were able to operate computers by facial movements for several decades. At autopsy, neuronal loss appeared to be confined to the motor neuron system. Furthermore, while Betz cells and lower motor neurons in the spinal anterior horns and hypoglossal nucleus were severely depleted, other pyramidal neurons in the motor cortex, and lower motor neurons in the other brainstem motor nuclei were retained. Neuronal and glial cytoplasmic inclusions immunoreactive for phosphorylated 43-kDa TAR DNA-binding protein (TDP-43) were evident in the CNS, but in extremely small numbers. The present patients may represent a distinct subgroup of patients with SALS who are able to maintain communication ability for an extremely long period, accompanied by very mild TDP-43 pathology.

    DOI: 10.1093/jnen/nly082

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  • Association of liver enzyme levels and alveolar bone loss: A cross-sectional clinical study in Sado Island. 査読 国際誌

    Ayumi Kuroki, Noriko Sugita, Shigeki Komatsu, Akio Yokoseki, Akihiro Yoshihara, Tetsuo Kobayashi, Kazutoshi Nakamura, Takeshi Momotsu, Naoto Endo, Kenji Sato, Ichiei Narita, Hiromasa Yoshie

    Journal of clinical and experimental dentistry   10 ( 2 )   e100-e106 - e106   2018年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Background: The interaction of periodontopathic bacteria with host immune system induces the production of inflammatory mediators which leads to alveolar bone loss (ABL), the essential feature of periodontitis. Concurrently, periodontal diseases cause the elevation of blood cytokine levels, the alteration of gut microbiota and the dissemination of enterobacteria to the liver. Owing to these mechanisms, periodontal disease might be a risk for liver dysfunction. Several epidemiological studies have reported associations between periodontal diseases and liver dysfunction, although the association between ABL and liver dysfunction has not been investigated. This cross-sectional study determined if elevated serum liver enzyme levels were associated with ABL in Japanese adults. Material and Methods: Japanese adults living on Sado Island who visited Sado General Hospital were invited to participate in the study. Participants over 40 years of age who underwent dental panoramic radiography and blood tests were included. Drinking and smoking habits were self-administered. After excluding patients with edentulous jaw, diagnosed liver diseases, and those on dialysis, data from 44 men and 66 women with a mean age of 73 years were analyzed. The average percentage of ABL for each participant was calculated for mesial and distal sites of all remaining teeth. The levels of serum aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) and gamma-glutamyltransferase (GGT) were determined. Univariate analyses were performed to select covariates to be put in multivariate analyses. The association between elevated serum liver enzyme levels and the highest quartile of ABL were assessed by multiple logistic regression analysis. Results: After adjusting for covariates, no significant association was found between elevated serum AST, ALT, or GGT levels as dependent variables and the highest quartile of ABL as an explanatory variable. Conclusions: There was no significant association between the elevation of serum liver enzyme levels and ABL in Japanese adults. Key words:Liver enzymes, dental panoramic radiography, alveolar bone loss, Japanese adults.

    DOI: 10.4317/jced.54555

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  • Association between dialysis treatment and cognitive decline: A study from the Project in Sado for Total Health (PROST), Japan 査読

    Yumi Watanabe, Kaori Kitamura, Kazutoshi Nakamura, Kazuhiro Sanpei, Minako Wakasugi, Akio Yokoseki, Keiko Kabasawa, Osamu Onodera, Takeshi Ikeuchi, Ryozo Kuwano, Takeshi Momotsu, Ichici Narita, Naoto Endo

    GERIATRICS & GERONTOLOGY INTERNATIONAL   17 ( 10 )   1584 - 1587   2017年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY  

    Aim: Evidence for the association between dialysis treatment and cognitive decline is limited. The present study aimed to determine whether dialysis treatment is associated with cognitive decline in adult outpatients of a general hospital in Japan.
    Methods: This was a cross-sectional substudy of the Project in Sado for Total Etealth (PROST). Total Etealth PROST targeted adult outpatients of a general hospital in Sado City, Niigata, Japan. Among 753 patients (mean age 68.1 11.6 years) analyzed, 66 received dialysis. Cognitive state was evaluated using the Mini-Mental State Examination, and those with a Mini-Mental State Examination score <24 were considered "cognitively declined." The prevalence of cognitive decline was compared by odds ratios calculated with multiple logistic regression analysis. Variables included in the analyses were dialysis, age, sex and self-reported histories of hypertension, diabetes, stroke and ischemic heart disease.
    Results: Of the 66 dialysis patients, 24 (36.4%) showed cognitive decline, whereas 172 (25.0%) of 687 non-dialysis patients showed cognitive decline. The age and sex-adjusted odds ratio for cognitive decline in dialysis patients was 2.57 (95% confidence interval 1.43-4.61), relative to non-dialysis patients. The odds ratio remained significant (odds ratio 2.69, 95% confidence interval 1.49-4.88) even after adjusting for all covariates.
    Conclusion: The prevalence of cognitive decline was high in dialysis patients relative to non-dialysis patients among outpatients of a general hospital in Japan..

    DOI: 10.1111/ggi.129.7

    Web of Science

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  • [Overview of Hereditary Spinocerebellar Ataxias in Japan]. 査読

    Masayoshi Tada, Akio Yokoseki, Osamu Onodera

    Brain and nerve = Shinkei kenkyu no shinpo   69 ( 8 )   879 - 890   2017年8月

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    記述言語:日本語  

    Hereditary spinocerebellar degenerations (SCD) are a group of neurodegenerative disorders characterized by slowly progressive ataxia associated with non-cerebellar neurological signs and symptoms. In the Japanese population, dominantly inherited SCDs are much more common than recessively inherited or X-linked SCDs. The most common dominantly inherited SCD in Japan, as well as in many other countries, is Machado-Joseph disease, also known as spinocerebellar ataxia type 3 (MJD/SCA3). MJD/SCA3 is frequently accompanied by non-cerebellar symptoms, including progressive external ophthalmoplegia, pyramidal signs, dystonia, rigidity, dysarthria, and distal muscle atrophies. SCA6 and SCA31 represent a pure cerebellar subtype of SCD, occasionally accompanied by non-cerebellar signs. Detailed medical history and neurological examination are important for clinicians to diagnose hereditary SCDs, although genetic testing can help confirm the diagnosis. Despite increasing understanding of the molecular mechanisms underlying these fatal diseases, preventive therapies are currently lacking.

    DOI: 10.11477/mf.1416200839

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  • Mechanisms and prevention of sudden death in multiple system atrophy 査読

    Takayoshi Shimohata, Naotaka Aizawa, Hideaki Nakayama, Hiroshige Taniguchi, Yasuyoshi Ohshima, Hitoshi Okumura, Tetsuya Takahashi, Akio Yokoseki, Makoto Inoue, Masatoyo Nishizawa

    PARKINSONISM & RELATED DISORDERS   30   1 - 6   2016年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:ELSEVIER SCI LTD  

    Background: Sudden death in multiple system atrophy (MSA) usually occurs during sleep and was therefore attributed to suffocation resulting from vocal cord abductor paralysis, a characteristic laryngeal finding of MSA. This led to the use of tracheostomy and noninvasive positive pressure ventilation (NPPV) for the prevention of sudden death. However, neither method has been able to prevent sudden death, and both have occasionally precipitated treatment-related complications, including central sleep apneas and exacerbation of floppy epiglottis. Therefore, it is important to determine the mechanisms and prevention of sudden death in MSA.
    Methods: We reviewed the literature on the mechanisms and prevention of sudden death in patients with MSA.
    Results: Sudden death in MSA is hypothesized to be a consequence of disordered central respiration, suffocation caused by sputum and food, upper airway obstruction from NPPV acting on a floppy epiglottis, cardiac autonomic disturbance, or a combination of these factors.
    Conclusion: Various factors may be involved in the mechanism of sudden death in MSA. A multidisciplinary approach 'is needed to prevent sudden death, and this requires an organized system of several medical specialties. Neurologists require a cooperative network that includes experts in otorhinolaryngology, sleep medicine, dysphagia rehabilitation, and cardiology. (C ) 2016 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.parkreldis.2016.04.011

    Web of Science

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  • Increased cytoplasmic TARDBP mRNA in affected spinal motor neurons in ALS caused by abnormal autoregulation of TDP-43 査読

    Akihide Koyama, Akihiro Sugai, Taisuke Kato, Tomohiko Ishihara, Atsushi Shiga, Yasuko Toyoshima, Misaki Koyama, Takuya Konno, Sachiko Hirokawa, Akio Yokoseki, Masatoyo Nishizawa, Akiyoshi Kakita, Hitoshi Takahashi, Osamu Onodera

    NUCLEIC ACIDS RESEARCH   44 ( 12 )   5820 - 5836   2016年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:OXFORD UNIV PRESS  

    Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal motor neuron disorder. In motor neurons of ALS, TAR DNA binding protein-43 (TDP-43), a nuclear protein encoded by TARDBP, is absent from the nucleus and forms cytoplasmic inclusions. TDP-43 auto-regulates the amount by regulating the TARDBP mRNA, which has three polyadenylation signals (PASs) and three additional alternative introns within the last exon. However, it is still unclear how the autoregulatory mechanism works and how the status of autoregulation in ALS motor neurons without nuclear TDP-43 is. Here we show that TDP-43 inhibits the selection of the most proximal PAS and induces splicing of multiple alternative introns in TARDBP mRNA to decrease the amount of cytoplasmic TARDBP mRNA by nonsense-mediated mRNA decay. When TDP-43 is depleted, the TARDBP mRNA uses the most proximal PAS and is increased in the cytoplasm. Finally, we have demonstrated that in ALS motor neurons-especially neurons with mislocalized TDP-43-the amount of TARDBP mRNA is increased in the cytoplasm. Our observations indicate that nuclear TDP-43 contributes to the autoregulation and suggests that the absence of nuclear TDP-43 induces an abnormal autoregulation and increases the amount of TARDBP mRNA. The vicious cycle might accelerate the disease progression of ALS.

    DOI: 10.1093/nar/gkw499

    Web of Science

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  • Distinct molecular mechanisms of HTRA1 mutants in manifesting heterozygotes with CARASIL 査読

    Hiroaki Nozaki, Taisuke Kato, Megumi Nihonmatsu, Yohei Saito, Ikuko Mizuta, Tomoko Noda, Ryoko Koike, Kazuhide Miyazaki, Muichi Kaito, Shoichi Ito, Masahiro Makino, Akihide Koyama, Atsushi Shiga, Masahiro Uemura, Yumi Sekine, Ayuka Murakami, Suzuko Moritani, Kenju Hara, Akio Yokoseki, Ryozo Kuwano, Naoto Endo, Takeshi Momotsu, Mari Yoshida, Masatoyo Nishizawa, Toshiki Mizuno, Osamu Onodera

    NEUROLOGY   86 ( 21 )   1964 - 1974   2016年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS  

    Objective:To elucidate the molecular mechanism of mutant HTRA1-dependent cerebral small vessel disease in heterozygous individuals.Methods:We recruited 113 unrelated index patients with clinically diagnosed cerebral small vessel disease. The coding sequences of the HTRA1 gene were analyzed. We evaluated HTRA1 protease activities using casein assays and oligomeric HTRA1 formation using gel filtration chromatography.Results:We found 4 heterozygous missense mutations in the HTRA1 gene (p.G283E, p.P285L, p.R302Q, and p.T319I) in 6 patients from 113 unrelated index patients and in 2 siblings in 2 unrelated families with p.R302Q. The mean age at cognitive impairment onset was 51.1 years. Spondylosis deformans was observed in all cases, whereas alopecia was observed in 3 cases; an autopsied case with p.G283E showed arteriopathy in their cerebral small arteries. These mutant HTRA1s showed markedly decreased protease activities and inhibited wild-type HTRA1 activity, whereas 2 of 3 mutant HTRA1s reported in cerebral autosomal-recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL) (A252T and V297M) did not inhibit wild-type HTRA1 activity. Wild-type HTRA1 forms trimers; however, G283E and T319I HTRA1, observed in manifesting heterozygotes, did not form trimers. P285L and R302Q HTRA1s formed trimers, but their mutations were located in domains that are important for trimer-associated HTRA1 activation; in contrast, A252T and V297M HTRA1s, which have been observed in CARASIL, also formed trimers but had mutations outside the domains important for trimer-associated HTRA1 activation.Conclusions:The mutant HTRA1s observed in manifesting heterozygotes might result in an impaired HTRA1 activation cascade of HTRA1 or be unable to form stable trimers.

    DOI: 10.1212/WNL.0000000000002694

    Web of Science

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  • Elevated C-Reactive Protein is Associated with Cognitive Decline in Outpatients of a General Hospital: The Project in Sado for Total Health (PROST) 査読

    Yumi Watanabe, Kaori Kitamura, Kazutoshi Nakamura, Kazuhiro Sanpei, Minako Wakasugi, Akio Yokoseki, Osamu Onodera, Takeshi Ikeuchi, Ryozo Kuwano, Takeshi Momotsu, Ichiei Narita, Naoto Endo

    Dementia and Geriatric Cognitive Disorders Extra   6 ( 1 )   10 - 19   2016年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:S. Karger AG  

    Background/Aims: We aimed to determine whether the concentration of serum C-reactive protein (CRP) is associated with cognitive function in an adult Japanese population. Methods: Participants of this cross-sectional study were from a subgroup of the Project in Sado for Total Health (PROST
    n = 454
    mean age, 70.5 years). The cognitive state was evaluated using the Mini-Mental State Examination (MMSE), and those with an MMSE score &lt
    24 were considered 'cognitively declined'. Concentrations of serum high-sensitivity CRP were measured. Multiple logistic regression analysis was used to calculate odds ratios (ORs) for cognitive decline, adjusting for the covariates of age, sex, BMI, disease history, and APOE allele. Results: Of the 454 participants, 94 (20.7%) were cognitively declined. Relative to the lowest (first) quartile of CRP concentration, adjusted ORs were 1.29 (95% CI 0.61-2.75) for the second, 1.78 (95% CI 0.82-3.86) for the third, and 3.05 (95% CI 1.45-6.42) for the highest (fourth) quartiles (p for trend = 0.018). When data were stratified by sex, the association between CRP concentration and cognitive decline was observed only in women. Conclusion: Our findings suggest an association between higher CRP concentration and lower cognitive function. Chronic inflammation may affect cognitive function in adults, in particular women.

    DOI: 10.1159/000442585

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  • Modifiable Factors Associated with Cognitive Impairment in 1,143 Japanese Outpatients: The Project in Sado for Total Health (PROST) 査読

    Kaori Kitamura, Yumi Watanabe, Kazutoshi Nakamura, Kazuhiro Sanpei, Minako Wakasugi, Akio Yokoseki, Osamu Onodera, Takeshi Ikeuchi, Ryozo Kuwano, Takeshi Momotsu, Ichiei Narita, Naoto Endo

    Dementia and Geriatric Cognitive Disorders Extra   6 ( 2 )   341 - 349   2016年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:S. Karger AG  

    Background/Aims: Evidence on modifiable factors associated with cognitive impairment in Japanese patients is scarce. This study aimed to determine modifiable factors for cognitive impairment in a Japanese hospital-based population. Methods: Subjects of this cross-sectional study were 1,143 patients of Sado General Hospital (Niigata, Japan) registered in the Project in Sado for Total Health (PROST) between June 2008 and September 2014. We assessed disease history, body mass index (BMI), leisure time physical activity, walking time, smoking and drinking habits, and consumption of vegetables, fruits, and green tea as predictors, with cognitive impairment defined by the Mini-Mental State Examination (score &lt
    24) as an outcome. Multiple logistic regression analysis was performed to calculate odds ratios (ORs) for cognitive impairment. Results: The mean subject age was 68.9 years, and the prevalence of cognitive impairment was 21.5%. Multivariate analysis revealed that age (p &lt
    0.001), low BMI (&lt
    21.1
    OR 1.39, 95% CI 1.12-1.72), a history of stroke (p = 0.003), a history of myocardial infarction (p = 0.038), low fruit consumption (p for trend = 0.012), and low green tea consumption (p for trend = 0.032) were independently associated with a higher prevalence of cognitive impairment. Conclusions: Modifiable factors, such as low BMI, low fruit consumption, and low green tea consumption, are associated with cognitive impairment. Longitudinal studies will be needed to confirm these findings.

    DOI: 10.1159/000447963

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  • Role of the p.E66Q variant of GLA in the progression of chronic kidney disease 査読

    Hirofumi Watanabe, Shin Goto, Akinori Miyashita, Hiroki Maruyama, Minako Wakasugi, Akio Yokoseki, Ryozo Kuwano, Ichiei Narita

    CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY   19 ( 2 )   225 - 230   2015年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPRINGER  

    The p.E66Q variant of the alpha-galactosidase A gene (GLA) is frequently found during screening for Fabry disease in dialysis patients in Japan. However, recent reports suggest that the p.E66Q variant is not a disease-causing mutation but is a risk factor for cerebral small-vessel occlusion. To evaluate the role of the p.E66Q in the progression of renal diseases, we performed a genetic association study in patients with chronic kidney disease (CKD).
    In this study, we enrolled 1651 chronic hemodialysis and 941 non-dialysis patients who attended medical institutions in the Niigata Prefecture, Japan. The frequency of the p.E66Q allele was compared between hemodialysis and non-dialysis patients, with data from a previously published study of Japanese male newborns. In addition, we compared estimated glomerular filtration rates (eGFR) in the presence or absence of the p.E66Q variant in non-dialysis patients.
    Of the 2233 alleles in hemodialysis and 1447 alleles in non-dialysis patients, 21 and nine harbored p.E66Q, respectively. However, p.E66Q allele frequencies did not differ between the two patient groups (0.90 versus 0.62 %, P = 0.35), and no significant difference in p.E66Q allele frequency was observed between male hemodialysis patients and the general Japanese population (0.52 versus 0.63 %, P = 0.67). Moreover, eGFR did not significantly differ between non-dialysis patients with the p.E66Q variant and patients with the wild-type allele (65.5 +/- A 10.7 versus 62.7 +/- A 16.6 mL/min/1.73 m(2), P = 0.69).
    This study indicated that the p.E66Q variant of GLA does not affect the progression of CKD.

    DOI: 10.1007/s10157-014-0969-y

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  • Multifocal hits for propagation of prion protein in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. 査読 国際誌

    Kensaku Kasuga, Ryoko Takeuchi, Toshiaki Takahashi, Nae Matsubara, Ryoko Koike, Akio Yokoseki, Masatoyo Nishizawa

    Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation   2 ( 1 )   e53   2015年2月

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  • The circulating level of leptin and blood pressure in patients with multiple system atrophy 査読

    Tetsutaro Ozawa, Jun Tokunaga, Musashi Arakawa, Atsushi Ishikawa, Ryoko Takeuchi, Akio Yokoseki, Hirohito Sone, Masatoyo Nishizawa

    JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES   347 ( 1-2 )   349 - 351   2014年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE BV  

    Patients with multiple system atrophy (MSA) frequently exhibit orthostatic hypotension (OH). Leptin, an adipose-derived hormone, contributes to the sympathetic control of blood pressure (BP), and loss of leptin may cause OH. We aimed to clarify the relationship between leptin and OH in MSA. Serum leptin levels were measured in 36 patients with MSA, 25 patients with other atypical parkinsonian disorders (APDs), including progressive supranuclear palsy-Richardson syndrome and corticobasal syndrome, and 26 control subjects. Blood samples were obtained after fasting for 12 h. In MSA patients, baseline BP was measured in the recumbent position after a 3-min rest, and orthostatic changes in BP were evaluated after 0-3 min of standing. Serum leptin levels did not differ significantly between MSA patients (5.9 +/- 0.8 ng/ml), other APD patients (5.2 +/- 0.8 ng/ml), and controls (6.1 +/- 1.3 ng/ml; P = 0.8). In MSA patients, serum leptin levels correlated significantly with body mass index ( P = 0.01), but not baseline BPs (systolic BP, P = 0.20; diastolic BP, P = 0.44) or orthostatic drop in BP (systolic BP, P = 0.13; diastolic BP, P = 0.58). Our observations indicated that the circulating level of leptin was preserved, and OH occurred independent of the leptin level in MSA patients. (C) 2014 Elsevier B.V. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.jns.2014.09.045

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  • Minor splicing pathway is not minor any more: Implications for the pathogenesis of motor neuron diseases 査読

    Osamu Onodera, Tomohiko Ishihara, Atsushi Shiga, Yuko Ariizumi, Akio Yokoseki, Masatoyo Nishizawa

    NEUROPATHOLOGY   34 ( 1 )   99 - 107   2014年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

    To explore the molecular pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), the nuclear function of TAR-DNA binding protein 43kDa (TDP-43) must be elucidated. TDP-43 is a nuclear protein that colocalizes with Cajal body or Gem in cultured cells. Several recent studies have reported that the decreasing number of Gems accompanied the depletion of the causative genes for ALS, TDP-43 and FUS. Gems play an important role in the pathogenesis of spinal muscular atrophy. Gems are the sites of the maturation of spliceosomes, which are composed of uridylate-rich (U) snRNAs (small nuclear RNAs) and protein complex, small nuclear ribonuclearprotein (snRNP). Spliceosomes regulate the splicing of pre-mRNA and are classified into the major or minor classes, according to the consensus sequence of acceptor and donor sites of pre-mRNA splicing. Although the major class of spliceosomes regulates most pre-mRNA splicing, minor spliceosomes also play an important role in regulating the splicing or global speed of pre-mRNA processing. A mouse model of spinal muscular atrophy, in which the number of Gems is decreased, shows fewer subsets U snRNAs. Interestingly, in the central nervous system, U snRNAs belonging to the minor spliceosomes are markedly reduced. In ALS, the U12 snRNA is decreased only in the tissue affected by ALS and not in other tissues. Although the molecular mechanisms underlying the decreased U12 snRNA resulting in cell dysfunction and cell death in motor neuron diseases remain unclear, these findings suggest that the disturbance of nuclear bodies and minor splicing may underlie the common molecular pathogenesis of motor neuron diseases.

    DOI: 10.1111/neup.12070

    Web of Science

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  • Decreased number of Gemini of coiled bodies and U12 snRNA level in amyotrophic lateral sclerosis 査読

    Tomohiko Ishihara, Yuko Ariizumi, Atsushi Shiga, Taisuke Kato, Chun-Feng Tan, Tatsuya Sato, Yukari Miki, Mariko Yokoo, Takeshi Fujino, Akihide Koyama, Akio Yokoseki, Masatoyo Nishizawa, Akiyoshi Kakita, Hitoshi Takahashi, Osamu Onodera

    HUMAN MOLECULAR GENETICS   22 ( 20 )   4136 - 4147   2013年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:OXFORD UNIV PRESS  

    Disappearance of TAR-DNA-binding protein 43 kDa (TDP-43) from the nucleus contributes to the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), but the nuclear function of TDP-43 is not yet fully understood. TDP-43 associates with nuclear bodies including Gemini of coiled bodies (GEMs). GEMs contribute to the biogenesis of uridine-rich small nuclear RNA (U snRNA), a component of splicing machinery. The number of GEMs and a subset of U snRNAs decrease in spinal muscular atrophy, a lower motor neuron disease, suggesting that alteration of U snRNAs may also underlie the molecular pathogenesis of ALS. Here, we investigated the number of GEMs and U11/12-type small nuclear ribonucleoproteins (snRNP) by immunohistochemistry and the level of U snRNAs using real-time quantitative RT-PCR in ALS tissues. GEMs decreased in both TDP-43-depleted HeLa cells and spinal motor neurons in ALS patients. Levels of several U snRNAs decreased in TDP-43-depleted SH-SY5Y and U87-MG cells. The level of U12 snRNA was decreased in tissues affected by ALS (spinal cord, motor cortex and thalamus) but not in tissues unaffected by ALS (cerebellum, kidney and muscle). Immunohistochemical analysis revealed the decrease in U11/12-type snRNP in spinal motor neurons of ALS patients. These findings suggest that loss of TDP-43 function decreases the number of GEMs, which is followed by a disturbance of pre-mRNA splicing by the U11/U12 spliceosome in tissues affected by ALS.

    DOI: 10.1093/hmg/ddt262

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  • Sporadic ALS with compound heterozygous mutations in the SQSTM1 gene 査読

    Hiroshi Shimizu, Yasuko Toyoshima, Atsushi Shiga, Akio Yokoseki, Keiko Arakawa, Yumi Sekine, Takayoshi Shimohata, Takeshi Ikeuchi, Masatoyo Nishizawa, Akiyoshi Kakita, Osamu Onodera, Hitoshi Takahashi

    Acta Neuropathologica   126 ( 3 )   453 - 459   2013年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Accumulating evidence suggests that heterozygous mutations in the SQSTM1 gene, which encodes p62 protein, are associated with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Here, we report a Japanese patient with sporadic, late-onset ALS who harbored compound heterozygous SQSTM1 mutations (p.[Val90Met]
    [Val153Ile]). Autopsy examination revealed that although TDP-43 pathology was rather widespread, the selective occurrence of p62-positive/TDP-43-negative cytoplasmic inclusions in the lower motor neurons (LMNs) was a characteristic feature. No Bunina bodies were found. Ultrastructurally, p62-positive cytoplasmic inclusions observed in the spinal anterior horn cells were composed of aggregates of ribosome-like granules and intermingled bundles of filamentous structures. Another feature of interest was concomitant Lewy body pathology. The occurrence of distinct p62 pathology in the LMNs in this patient indicates the pathogenic role of SQSTM1 mutations in the development of a subset of ALS. © 2013 Springer-Verlag Berlin Heidelberg.

    DOI: 10.1007/s00401-013-1150-5

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  • Abnormal ghrelin secretion contributes to gastrointestinal symptoms in multiple system atrophy patients 査読

    Tetsutaro Ozawa, Jun Tokunaga, Musashi Arakawa, Atsushi Ishikawa, Ryoko Takeuchi, Naomi Mezaki, Takeshi Miura, Naoko Sakai, Mariko Hokari, Akari Takeshima, Kota Utsumi, Takashi Kondo, Akio Yokoseki, Masatoyo Nishizawa

    JOURNAL OF NEUROLOGY   260 ( 8 )   2073 - 2077   2013年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPRINGER HEIDELBERG  

    Patients with multiple system atrophy (MSA) often have evidence of compromised gastrointestinal motility. Ghrelin is a gut hormone that influences gastrointestinal motility in humans. The aim of this study was to determine whether ghrelin secretion is affected in MSA patients, and to investigate the relation between ghrelin secretion and gastrointestinal symptoms. Plasma levels of active ghrelin and unacylated ghrelin were measured in patients with MSA (n = 30), other atypical parkinsonian disorders including progressive supranuclear palsy-Richardson syndrome and corticobasal syndrome (n = 24), and control subjects (n = 24) using enzyme-linked immunosorbent assays. Gastrointestinal symptoms were quantified in all subjects using a self-report questionnaire. The ratio of active ghrelin to total ghrelin in the plasma (active ghrelin ratio) was lower in patients with MSA (mean: 8.0 %) than in patients with other atypical parkinsonian disorders (mean: 13.7 %, P = 0.001) and control subjects (mean: 13.9 %, P = 0.001). The active ghrelin ratio was correlated with the severity of gastrointestinal symptoms in MSA (r = -0.5, P = 0.004). Our observations indicate that ghrelin secretion is affected in patients with MSA. The low active ghrelin ratio may contribute to gastrointestinal symptoms in MSA.

    DOI: 10.1007/s00415-013-6944-9

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  • Japanese amyotrophic lateral sclerosis patients with GGGGCC hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 査読

    Takuya Konno, Atsushi Shiga, Akira Tsujino, Akihiro Sugai, Taisuke Kato, Kazuaki Kanai, Akio Yokoseki, Hiroto Eguchi, Satoshi Kuwabara, Masatoyo Nishizawa, Hitoshi Takahashi, Osamu Onodera

    Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry   84 ( 4 )   398 - 401   2013年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:BMJ Publishing Group  

    Background A GGGGCC hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 occurs on a chromosome 9p21 locus that is linked with frontotemporal dementia (FTD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) in white populations. The diseases resulting from this expansion are referred to as 'c9FTD/ALS'. It has been suggested that c9FTD/ALS arose from a single founder. However, the existence of c9FTD/ALS in non-white populations has not been evaluated. Results We found two index familial ALS (FALS) patients with c9FTD/ALS in the Japanese population. The frequency of c9FTD/ALS was 3.4% (2/58 cases) in FALS. No patients with sporadic ALS (n=110) or control individuals (n=180) had the expansion. Neuropathological findings of an autopsy case were indistinguishable from those of white patients. Although the frequency of risk alleles identified in white subjects is low in Japanese, one patient had all 20 risk alleles and the other had all but one. The estimated haplotype indicated that the repeat expansion in these patients was located on the chromosome with the risk haplotype identified in white subjects. Conclusions C9ORF72 repeat expansions were present in a Japanese cohort of ALS patients, but they were rare. Intriguingly, Japanese patients appear to carry the same risk haplotype identified in white populations.

    DOI: 10.1136/jnnp-2012-302272

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  • Alteration of POLDIP3 Splicing Associated with Loss of Function of TDP-43 in Tissues Affected with ALS 査読

    Atsushi Shiga, Tomohiko Ishihara, Akinori Miyashita, Misaki Kuwabara, Taisuke Kato, Norihiro Watanabe, Akie Yamahira, Chigusa Kondo, Akio Yokoseki, Masuhiro Takahashi, Ryozo Kuwano, Akiyoshi Kakita, Masatoyo Nishizawa, Hitoshi Takahashi, Osamu Onodera

    PLOS ONE   7 ( 8 )   e43120   2012年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PUBLIC LIBRARY SCIENCE  

    Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an adult-onset neurodegenerative disease caused by selective loss of motor neurons. In the ALS motor neurons, TAR DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43) is dislocated from the nucleus to cytoplasm and forms inclusions, suggesting that loss of a nuclear function of TDP-43 may underlie the pathogenesis of ALS. TDP-43 functions in RNA metabolism include regulation of transcription, mRNA stability, and alternative splicing of pre-mRNA. However, a function of TDP-43 in tissue affected with ALS has not been elucidated. We sought to identify the molecular indicators reflecting on a TDP-43 function. Using exon array analysis, we observed a remarkable alteration of splicing in the polymerase delta interacting protein 3 (POLDIP3) as a result of the depletion of TDP-43 expression in two types of cultured cells. In the cells treated with TDP-43 siRNA, wild-type POLDIP3 (variant-1) decreased and POLDIP3 lacking exon 3 (variant-2) increased. The RNA binding ability of TDP-43 was necessary for inclusion of POLDIP3 exon 3. Moreover, we found an increment of POLDIP3 variant-2 mRNA in motor cortex, spinal cord and spinal motor neurons collected by laser capture microdissection with ALS. Our results suggest a loss of TDP-43 function in tissues affected with ALS, supporting the hypothesis that a loss of function of TDP-43 underlies the pathogenesis of ALS.

    DOI: 10.1371/journal.pone.0043120

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  • Successful twin pregnancy in a patient with parkin-associated autosomal recessive juvenile parkinsonism 査読

    Takehiro Serikawa, Takayoshi Shimohata, Mami Akashi, Akio Yokoseki, Miwa Tsuchiya, Arika Hasegawa, Kazufumi Haino, Ryoko Koike, Koichi Takakuwa, Keiko Tanaka, Kenichi Tanaka, Masatoyo Nishizawa

    BMC NEUROLOGY   11   72   2011年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:BIOMED CENTRAL LTD  

    Background: Pregnancy in patients with Parkinson disease is a rare occurrence. To the best of our knowledge, the effect of pregnancy as well as treatment in genetically confirmed autosomal recessive juvenile parkinsonism (ARJP) has never been reported. Here, we report the first case of pregnancy in a patient with ARJP associated with a parkin gene mutation, ARJP/PARK2.
    Case presentation: A 27-year-old woman with ARJP/PARK2 was diagnosed as having a spontaneous dichorionic/diamniotic twin pregnancy. Exacerbation of motor disability was noted between ovulation and menstruation before pregnancy as well as during late pregnancy, suggesting that her parkinsonism might have been influenced by fluctuations in the levels of endogenous sex hormones. During the organogenesis period, she was only treated with levodopa/carbidopa, although she continued to receive inpatient hospital care for assistance in the activities of daily living. After the organogenesis period, she was administered sufficient amounts of antiparkinsonian drugs. She delivered healthy male twins, and psychomotor development of both the babies was normal at the age of 2 years.
    Conclusion: Pregnancy may worsen the symptoms of ARJP/PARK2, although appropriate treatments with antiparkinsonian drugs and adequate assistance in the activities of daily living might enable successful pregnancy and birth of healthy children.

    DOI: 10.1186/1471-2377-11-72

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  • Cerebral small-vessel disease protein HTRA1 controls the amount of TGF-β1 via cleavage of proTGF-β1. 査読

    Shiga A, Nozaki H, Yokoseki A, Nihonmatsu M, Kawata H, Kato T, Koyama A, Arima K, Ikeda M, Katada S, Toyoshima Y, Takahashi H, Tanaka A, Nakano I, Ikeuchi T, Nishizawa M, Onodera O

    Human molecular genetics   20 ( 9 )   1800 - 1810   2011年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1093/hmg/ddr063

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  • Genotype-phenotype correlations in early onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminaemia 査読

    Akio Yokoseki, Tomohiko Ishihara, Akihide Koyama, Atsushi Shiga, Mitsunori Yamada, Chieko Suzuki, Yoshiki Sekijima, Kyoko Maruta, Miyuki Tsuchiya, Hidetoshi Date, Tatsuya Sato, Masayoshi Tada, Takeshi Ikeuchi, Shoji Tsuji, Masatoyo Nishizawa, Osamu Onodera

    BRAIN   134 ( Pt 5 )   1387 - 1399   2011年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:OXFORD UNIV PRESS  

    Early onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminaemia/ataxia-oculomotor apraxia 1 is a recessively inherited ataxia caused by mutations in the aprataxin gene. We previously reported that patients with frameshift mutations exhibit a more severe phenotype than those with missense mutations. However, reports on genotype-phenotype correlation in early onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminaemia are controversial. To clarify this issue, we studied 58 patients from 39 Japanese families, including 40 patients homozygous for c.689_690insT and nine patients homozygous or compound heterozygous for p.Pro206Leu or p.Val263Gly mutations who were compared with regard to clinical phenotype. We performed Kaplan-Meier analysis and log-rank tests for the ages of onset of gait disturbance and the inability to walk without assistance. The cumulative rate of gait disturbance was lower among patients with p.Pro206Leu or p.Val263Gly mutations than among those homozygous for the c.689_690insT mutation (P = 0.001). The cumulative rate of inability to walk without assistance was higher in patients homozygous for the c.689_690insT mutation than in those with p.Pro206Leu or p.Val263Gly mutations (P = 0.004). Using a Cox proportional hazards model, we found that the homozygous c.689_690insT mutation was associated with an increased risk for onset of gait disturbance (adjusted hazard ratio: 6.60) and for the inability to walk without assistance (adjusted hazard ratio: 2.99). All patients homozygous for the c.689_690insT mutation presented ocular motor apraxia at < 15 years of age. Approximately half the patients homozygous for the c.689_690insT mutation developed cognitive impairment. In contrast, in the patients with p.Pro206Leu or p.Val263Gly mutations, only similar to 50% of the patients exhibited ocular motor apraxia and they never developed cognitive impairment. The stepwise multivariate regression analysis using sex, age and the number of c.689_690insT alleles as independent variables revealed that the number of c.689_690insT alleles was independently and negatively correlated with median motor nerve conduction velocities, ulnar motor nerve conduction velocities and values of serum albumin. In the patient with c.[689_690insT]+[840delT], p.[Pro206Leu]+[Pro206Leu] and p.[Pro206Leu]+[Val263Gly] mutations, aprataxin proteins were not detected by an antibody to the N-terminus of aprataxin. Furthermore Pro206Leu and Val263Gly aprataxin proteins are unstable. However, the amount of the 689_690insT aprataxin messenger RNA was also decreased, resulting in more dramatic reduction in the amount of aprataxin protein from the c.689_690insT allele. In conclusion, patients with early onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminaemia homozygous for the c.689_690insT mutation show a more severe phenotype than those with a p.Pro206Leu or p.Val263Gly mutation.

    DOI: 10.1093/brain/awr069

    Web of Science

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  • [FTLD/ALS as TDP-43 proteinopathies]. 査読

    Ishihara T, Ariizumi Y, Shiga A, Yokoseki A, Sato T, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Nishizawa M, Onodera O

    Rinsho shinkeigaku = Clinical neurology   50 ( 11 )   1022 - 1024   2010年11月

  • Early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia/ataxia with oculomotor apraxia 1. 査読

    Tada M, Yokoseki A, Sato T, Makifuchi T, Onodera O

    Advances in experimental medicine and biology   685   21 - 33   2010年

  • The clinical and pathological spectrum of TDP-43 associated ALS 査読

    Osamu Onodera, AMo Yokoseki, Chun-Feng Tan, Tomohiko Ishihara, Yasushi Nishiira, Yasuko Toyoshima, AMyoshi Kakita, Masatoyo Nishizawa, Hitoshi Takahashi

    Clinical Neurology   50 ( 11 )   940 - 942   2010年

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(国際会議プロシーディングス)  

    The molecular pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is unclear. TAR DNA-binding proteins of 43 KDa (TDP43) immunopositive cytoplasmic inclusions have been found in glia and neurons of ALS patients. The discovery of TDP-43 mutations in ALS patients indicates a direct role of TDP43 in ALS. More than 30 mutations in the TDP-43 gene have been identified in patients with familial and sporadic ALS. ALS with a TDP43 mutation is classified as ALS-10. The clinical features of ALS-10 are quite similar to those of sporadic ALS. Furthermore, the neuropathological findings for ALS-10, including TDP-43 immunopositive inclusions and Bunina bodies, are identical to those in sporadic ALS. Most of the mutations are located in the C-terminus of TDP43, which may function as a binding domain of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein. Frontotemporal lobar degeneration: FTLD and FTLD/MND (motor neuron disease) also have TDP-43 immunopositive inclusions. These disorders have been named as TDP43 proteinopathy. However, patients with TDP-43 mutations rarely develop FTLD. Causative genes for familial FTLD and FTLD/MND are not linked to the TDP-43 gene. Thus, other factors may contribute to the TDP-43 pathology in these diseases. Further analysis is required to elucidate the molecular mechanism of ALS-10 and TDP-43 proteinopathy.

    DOI: 10.5692/clinicalneurol.50.940

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  • The implications of TDP-43 mutations in pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis 査読

    Tomohiko Ishihara, Akio Yokoseki, Masatoyo Nishizawa, Hitoshi Takahashi, Osamu Onodera

    Brain and Nerve   61 ( 11 )   1301 - 1307   2009年11月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The molecular pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is unclear. TAR DNA-binding proteins of 43 kDa (TDP-43) -positive-cytoplasmic inclusions have been found in the glia and neurons of ALS patients. TDP-43 -positive inclusions have been reported in several neurodegenerative disorders other than ALS. Therefore it is not clear whether TDP-43 plays a primary role in the pathogenesis of ALS. The discovery of TDP-43 mutations in ALS patients indicates that TDP-43 plays a pivotal role in the pathogenesis of ALS. More than 30 mutations in the TDP-43 gene have been identified in patients with familial and sporadic ALS. ALS with a TDP-43 mutation is classified as ALS-10. The clinical features of ALS-10 are quite similar to those of sporadic ALS. Furthermore, the neuropathological findings for ALS-10, including TDP-43 -positive inclusions and Bunina bodies, are identical to those in sporadic ALS
    these findings indicate that the study of ALS-10 may lead to a better understanding of sporadic ALS. Most of the mutations are located in the C-terminus of TDP-43, which may function as a binding domain for heterogeneous nuclear ribonucleoprotein. Biochemical analyses of TDP-43 in sporadic ALS patients indicate that the TDP-43 is truncated, and the C-terminus is phosphorylated forming insoluble inclusions in the neurons and glia. In certain ALS-10 cases, missense mutated TDP-43s tend to be truncated and form inclusions. The cytotoxicity of these mutated TDP-43s has also been reported
    however, these results are still controversial. Therefore, further analysis is required to elucidate the molecular mechanism underlying the development of ALS-10.

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  • Selective occurrence of TDP-43-immunoreactive inclusions in the lower motor neurons in Machado-Joseph disease 査読

    Chun-Feng Tan, Mitsunori Yamada, Yasuko Toyoshima, Akio Yokoseki, Yukari Miki, Yasuhiro Hoshi, Hiroyuki Kaneko, Takeshi Ikeuchi, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita, Hitoshi Takahashi

    ACTA NEUROPATHOLOGICA   118 ( 4 )   553 - 560   2009年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPRINGER  

    Pathological transactivation-responsive DNA-binding protein 43 (TDP-43) has been identified as a component of ubiquitinated inclusions in frontotemporal lobar degeneration with motor neuron disease, as well as in sporadic and some forms of familial amyotrophic lateral sclerosis. To clarify whether pathological TDP-43 is present in other neurodegenerative diseases involving the motor neuron system, we immunohistochemically examined the brain and spinal cord affected by two CAG repeat (polyglutamine) diseases, Machado-Joseph disease (MJD) and spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA), using polyclonal antibody against TDP-43. In all the MJD cases, TDP-43-immunoreactive (ir) neuronal cytoplasmic inclusions (NCIs), although few in number, were found only in the lower motor neurons in the brainstem and spinal cord. TDP-43-ir NCIs appeared as linear wisp-like, skein-like, or thick, somewhat rod-like bodies. These inclusions were also visualized with antibodies against phosphoserines 409 and 410 of TDP-43, and ubiquitin, but were not recognized by antibody against expanded polyglutamine stretches or ataxin-3. The ultrastructure of the TDP-43-ir NCIs was similar to that of the inclusions seen in sporadic ALS, consisting of bundles of parallel filaments. None of the SBMA cases showed abnormal TDP-43 immunoreactivity in any of the regions examined. Immunoblot analysis failed to recognize hyperphosphorylated TDP-43 at similar to 23 kDa in two MJD cases examined. However, the immunohistochemical findings strongly suggested that in MJD, in addition to the polyglutamine-dependent disease process, TDP-43-related pathogenesis is associated with degeneration and death of the lower motor neurons.

    DOI: 10.1007/s00401-009-0552-x

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  • Association of HTRA1 Mutations and Familial Ischemic Cerebral Small-Vessel Disease 査読

    Kenju Hara, Atsushi Shiga, Toshio Fukutake, Hiroaki Nozaki, Akinori Miyashita, Akio Yokoseki, Hirotoshi Kawata, Akihide Koyama, Kunimasa Arima, Toshiaki Takahashi, Mari Ikeda, Hiroshi Shiota, Masato Tamura, Yutaka Shimoe, Mikio Hirayama, Takayo Arisato, Sohei Yanagawa, Akira Tanaka, Imaharu Nakano, Shu-ichi Ikeda, Yutaka Yoshida, Tadashi Yamamoto, Takeshi Ikeuchi, Ryozo Kuwano, Masatoyo Nishizawa, Shoji Tsuji, Osamu Onodera

    NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE   360 ( 17 )   1729 - 1739   2009年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:MASSACHUSETTS MEDICAL SOC  

    BACKGROUND
    The genetic cause of cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL), which is characterized by ischemic, non-hypertensive, cerebral small-vessel disease with associated alopecia and spondylosis, is unclear.
    METHODS
    In five families with CARASIL, we carried out linkage analysis, fine mapping of the region implicated in the disease, and sequence analysis of a candidate gene. We also conducted functional analysis of wild-type and mutant gene products and measured the signaling by members of the transforming growth factor beta (TGF-beta) family and gene and protein expression in the small arteries in the cerebrum of two patients with CARASIL.
    RESULTS
    We found linkage of the disease to the 2.4-Mb region on chromosome 10q, which contains the HtrA serine protease 1 (HTRA1) gene. HTRA1 is a serine protease that represses signaling by TGF-beta family members. Sequence analysis revealed two nonsense mutations and two missense mutations in HTRA1. The missense mutations and one of the nonsense mutations resulted in protein products that had comparatively low levels of protease activity and did not repress signaling by the TGF-beta family. The other nonsense mutation resulted in the loss of HTRA1 protein by nonsense-mediated decay of messenger RNA. Immunohistochemical analysis of the cerebral small arteries in affected persons showed increased expression of the extra domain-A region of fibronectin and versican in the thickened tunica intima and of TGF-beta 1 in the tunica media.
    CONCLUSIONS
    CARASIL is associated with mutations in the HTRA1 gene. Our findings indicate a link between repressed inhibition of signaling by the TGF-beta family and ischemic cerebral small-vessel disease, alopecia, and spondylosis.

    DOI: 10.1056/NEJMoa0801560

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  • TDP-43 mutation in familial amyotrophic lateral sclerosis 査読

    Akio Yokoseki, Atsushi Shiga, Chun-Feng Tan, Asako Tagawa, Hiroyuki Kaneko, Akihide Koyama, Hiroto Eguchi, Akira Tsujino, Takeshi Ikeuchi, Akiyoshi Kakita, Koichi Okamoto, Masatoyo Nishizava, Hitoshi Takahashi, Osamu Onodera

    ANNALS OF NEUROLOGY   63 ( 4 )   538 - 542   2008年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-LISS  

    Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder. Accumulating evidence has shown that 43kDa TAR-DNA-binding protein (TDP-43) is the disease protein in ALS and frontotemporal lobar degeneration. We previously reported a familial ALS with Bumina bodies and TDP-43-positive skein-like inclusions in the lower motor neurons; these findings are indistinguishable from those of sporadic ALS. In three affected individuals in two generations of one family, we found a single base-pair change from A to G at position 1028 in TDP-43, which resulted in a Gln-to-Arg substitution at position 343. Our findings provide a new insight into the molecular pathogenesis of ALS.

    DOI: 10.1002/ana.21392

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  • Aprataxin, causative gene product for EAOH/AOA1, repairs DNA single-strand breaks with damaged 3 '-phosphate and 3 '-phosphoglycolate ends 査読

    Tetsuya Takahashi, Masayoshi Tada, Shuichi Igarashi, Akihide Koyama, Hidetoshi Date, Akio Yokoseki, Atsushi Shiga, Yutaka Yoshida, Shoji Tsuji, Masatoyo Nishizawa, Osamu Onodera

    NUCLEIC ACIDS RESEARCH   35 ( 11 )   3797 - 3809   2007年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:OXFORD UNIV PRESS  

    Aprataxin is the causative gene product for early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia/ ataxia with oculomotor apraxia type 1 (EAOH/AOA1), the clinical symptoms of which are predominantly neurological. Although aprataxin has been suggested to be related to DNA single-strand break repair (SSBR), the physiological function of aprataxin remains to be elucidated. DNA single-strand breaks (SSBs) continually produced by endogenous reactive oxygen species or exogenous genotoxic agents, typically possess damaged 3'-ends including 3'-phosphate, 3'-phosphoglycolate, or 3'-alpha, beta-unsaturated aldehyde ends. These damaged 3'-ends should be restored to 3'-hydroxyl ends for subsequent repair processes. Here we demonstrate by in vitro assay that recombinant human aprataxin specifically removes 3'-phosphoglycolate and 3'-phosphate ends at DNA 3'-ends, but not 3'-alpha, beta-unsaturated aldehyde ends, and can act with DNA polymerase beta and DNA ligase III to repair SSBs with these damaged 3'-ends. Furthermore, disease-associated mutant forms of aprataxin lack this removal activity. The findings indicate that aprataxin has an important role in SSBR, that is, it removes blocking molecules from 3'-ends, and that the accumulation of unrepaired SSBs with damaged 3'-ends underlies the pathogenesis of EAOH/AOA1. The findings will provide new insight into the mechanism underlying degeneration and DNA repair in neurons.

    DOI: 10.1093/nar/gkm158

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MISC

  • 日本人成人において血中肝機能マーカー高値と歯槽骨吸収度との間に関連性は見られるか? 横断研究

    黒木 歩, 杉田 典子, 葭原 明弘, 小林 哲夫, 吉江 弘正, 若杉 三奈子, 横関 明男, 中村 和利, 成田 一衛, 遠藤 直人, 小松 繁樹, 百都 健, 佐藤 賢治

    新潟歯学会雑誌   47 ( 2 )   116 - 116   2017年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:新潟歯学会  

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  • 【遺伝性脊髄小脳失調症の病態と治療展望】 本邦における遺伝性脊髄小脳変性症の全体像

    他田 正義, 横関 明男, 小野寺 理

    BRAIN and NERVE: 神経研究の進歩   69 ( 8 )   879 - 890   2017年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)医学書院  

    遺伝性脊髄小脳変性症(SCD)は緩徐進行性の運動失調を主症状とする遺伝性神経変性疾患の総称である。優性遺伝性,劣性遺伝性,X染色体連鎖性に大別される。錐体路徴候,錐体外路徴候,末梢神経障害など小脳症候以外の多彩な神経症候を伴うものが多い。本邦では,マシャド・ジョセフ病,脊髄小脳失調症6型(SCA6),SCA31の頻度が高い。診断は遺伝子検査により確定される。遺伝性SCDに対する有効な病態抑止療法はいまだ確立されていない。(著者抄録)

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  • TDP-43 G357S変異を伴った家族性筋萎縮性側索硬化症の70歳男性例

    茂木 崇秀, 石原 智彦, 横関 明男, 他田 正義, 下畑 享良, 小野寺 理

    臨床神経学   57 ( 4 )   192 - 192   2017年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 脊髄小脳変性症に対するバレニクリン酒石酸塩の治療効果の検討

    他田 正義, 徳永 純, 徳武 孝允, 石原 智彦, 野崎 洋明, 関根 有美, 堅田 慎一, 横関 明男, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   56 ( Suppl. )   S488 - S488   2016年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • ハンチントン病の長期経過の脳MRI画像所見について

    青木 賢樹, 近藤 浩, 佐藤 達哉, 横関 明男, 近藤 崇

    臨床神経学   56 ( Suppl. )   S472 - S472   2016年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 当院の過去15年間におけるMachado-Joseph病の予後の検討

    横関 明男, 佐藤 達哉, 近藤 崇, 青木 賢樹, 石川 厚, 近藤 浩

    臨床神経学   56 ( Suppl. )   S486 - S486   2016年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 急性期血栓回収療法後に生じた遅発性白質脳症・血管性認知症の1例

    藤原 秀元, 佐藤 圭輔, 本橋 邦夫, 上村 昌寛, 菊池 文平, 森田 健一, 長谷川 仁, 横関 明男, 赤岩 靖久, 西野 和彦, 伊藤 靖, 藤井 幸彦

    脳血管内治療   1 ( Suppl. )   S197 - S197   2016年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(NPO)日本脳神経血管内治療学会  

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  • 脊髄小脳変性症に対するバレニクリン酒石酸塩の治療効果の検討

    他田 正義, 堅田 慎一, 横関 明男, 小野寺 理, 西澤 正豊

    神経治療学   33 ( 5 )   S247 - S247   2016年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本神経治療学会  

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  • 地域総合病院通院患者における透析療法と認知機能スケールとの関連 PROST

    渡邊 裕美, 北村 香織, 若杉 三奈子, 横関 明男, 三瓶 一弘, 小野寺 理, 池内 健, 百都 健, 成田 一衛, 遠藤 直人

    Dementia Japan   30 ( 4 )   550 - 550   2016年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本認知症学会  

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  • 佐渡島における脳血管障害の危険因子についての検討 PROST研究から

    赤岩 靖久, 横関 明男, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   55 ( Suppl. )   S243 - S243   2015年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 当院の過去10年間における多系統萎縮症の生命予後の検討

    横関 明男, 佐藤 達哉, 近藤 崇, 近藤 浩, 石川 厚

    臨床神経学   55 ( Suppl. )   S258 - S258   2015年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 地域総合病院通院患者の血清高感度C反応性蛋白(CRP)と認知機能スケールとの関連 PROST

    渡邊 裕美, 北村 香織, 中村 和利, 横関 明男, 三瓶 一弘, 小野寺 理, 池内 健, 百都 健, 成田 一衛, 遠藤 直人

    Dementia Japan   29 ( 3 )   368 - 368   2015年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本認知症学会  

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  • 多系統萎縮症とパーキンソン病における脂肪組織内分泌と起立性低血圧との関連の検討

    小澤 鉄太郎, 徳永 純, 石川 厚, 荒川 武蔵, 竹内 亮子, 横関 明男, 西澤 正豊

    自律神経   52 ( 2 )   167 - 167   2015年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本自律神経学会  

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  • DCTN1依存的輸送の障害はTDP-43のオリゴマー形成を促進する

    藤掛 伸宏, 木村 展之, 長野 清一, 斉藤 勇二, 横関 明男, 小野寺 理, 和田 圭司, 永井 義隆

    臨床神経学   54 ( Suppl. )   S62 - S62   2014年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 多系統萎縮症におけるレプチン分泌と体格指数ならびに起立性低血圧との関連の検討

    小澤 鉄太郎, 徳永 純, 石川 厚, 荒川 武蔵, 竹内 亮子, 横関 明男, 西澤 正豊

    臨床神経学   54 ( Suppl. )   S147 - S147   2014年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 多系統萎縮症とパーキンソン病における脂肪組織内分泌と起立性低血圧との関連の検討

    小澤 鉄太郎, 徳永 純, 石川 厚, 荒川 武蔵, 竹内 亮子, 横関 明男, 西澤 正豊

    日本自律神経学会総会プログラム・抄録集   67回   124 - 124   2014年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本自律神経学会  

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  • Val263Glyミスセンス変異を認めた眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早期発症型失調症(EAOH)の1例

    坂本 光弘, 川上 暢子, 小松 研一, 石川 奈々, 川村 眞弓, 横関 明男, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   54 ( 7 )   605 - 605   2014年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 【神経症候群(第2版)-その他の神経疾患を含めて-】 変性疾患 脊髄小脳変性症 劣性遺伝性脊髄小脳変性症 眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発型失調症

    横関 明男, 西澤 正豊, 小野寺 理

    日本臨床   別冊 ( 神経症候群II )   385 - 388   2014年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)日本臨床社  

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  • 眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発型失調症(EAOH)の臨床病型と分子病態メカニズムの解明

    横関 明男

    新潟医学会雑誌   128 ( 1 )   1 - 6   2014年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:新潟医学会  

    脊髄小脳変性症は、小脳の神経細胞の変性、脱落による運動失調を呈する神経変性疾患の一群であり、弧発性、遺伝性のものに分類できる。劣性遺伝性の脊髄小脳変性症では、欧米ではフリードライヒ失調症が最も頻度が高いが、本邦ではフリードライヒ失調症は存在せず、フリードライヒ失調症と類似の運動症状を示し、眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発型失調症(EAOH)が最も頻度が高い。EAOHは、患者数は少なく稀な疾患であるが、臨床概念の確立、原因遺伝子aprataxinの発見、アプラタキシン蛋白の機能解析と基礎研究から臨床まで多くの点で新潟大学の研究者が関わってきた疾患であり、本学の研究者の研究結果を中心に、本疾患を紹介させていただいた。(著者抄録)

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  • DCTN1依存的輸送の障害によりTDP-43発現ショウジョウバエの神経変性は増悪する

    藤掛 伸宏, 木村 展之, 長野 清一, 斉藤 勇二, 横関 明男, 小野寺 理, 和田 圭司, 永井 義隆

    臨床神経学   53 ( 12 )   1534 - 1534   2013年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 筋萎縮性側索硬化症の脊髄前角細胞におけるCajal小体数の減少

    横関 明男, 譚 春鳳, 石原 智彦, 志賀 篤, 小山 哲秀, 佐藤 達哉, 高橋 均, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   53 ( 12 )   1568 - 1568   2013年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 多系統萎縮症の消化器症状にはグレリンが関与する

    小澤 鉄太郎, 徳永 純, 石川 厚, 荒川 武蔵, 竹内 亮子, 横関 明男, 西澤 正豊

    臨床神経学   53 ( 12 )   1564 - 1564   2013年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 筋萎縮性側索硬化症におけるGemini of coiled bodyの減少

    有泉 優子, 石原 智彦, 横関 明男, 譚 春鳳, 三木 ゆかり, 柿田 明美, 高橋 均, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   53 ( 12 )   1497 - 1497   2013年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • ALS患者神経組織におけるU12 snRNAの減少とスプライシング異常

    石原 智彦, 志賀 篤, 有泉 優子, 横関 明男, 譚 春鳳, 柿田 明美, 西澤 正豊, 高橋 均, 小野寺 理

    臨床神経学   53 ( 12 )   1496 - 1496   2013年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • アルツハイマー病における内側側頭葉の萎縮 VSRAD advanceを用いた左右差の検討

    手塚 敏之, 横関 明男, 徳武 孝允, 矢島 隆二, 関根 有美, 春日 健作, 西澤 正豊, 池内 健

    臨床神経学   53 ( 12 )   1550 - 1550   2013年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • アルツハイマー病における内側側頭葉の萎縮 VSRAD advanceを用いた左右差の検討

    手塚 敏之, 横関 明男, 矢島 隆二, 徳武 孝允, 関根 有美, 春日 健作, 西澤 正豊, 池内 健

    Dementia Japan   27 ( 4 )   510 - 510   2013年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本認知症学会  

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  • パーキンソン病に見られる認知症

    石川 厚, 横関 明男

    新潟医学会雑誌   127 ( 7 )   368 - 378   2013年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:新潟医学会  

    著者が30年間で経験した309例のパーキンソン病患者を対象にして、パーキンソン病に見られる認知症について検討した。その結果、認知症が見られる患者では、パーキンソン症状が出現してから認知症が出現するまでに平均11.5年かかることが分かった。合併症によらないパーキンソン病で死亡した患者62例で検討すると、死亡するまでの経過は17.4年で、死亡時29例、46.8%に認知症が見られた。平均経過年数が13.8年の外来患者では認知症が見られる頻度は17.4%であった。外来患者のほか死亡例、入院例を含めた全例の患者を対象にすると34.6%に認知症が見られた。パーキンソン病の発症年齢と認知症の発症までの期間は負の相関があり、年齢が70歳を過ぎると認知症の頻度が増すことが分かった。Hoehn & Yahr重症度と認知症の程度は相関した。高度の認知症患者の脳MRI/CT画像では大脳皮質や海馬の脳萎縮は軽度の例が多かった。また平均経過年数が12.4年の5例の患者において、平均10.2ヵ月の短期間で急速に認知症が進むことも示された。パーキンソン病患者の平均発症年齢は58.3歳で、60歳代の発症者が最も多く、80歳代になると新たに発症する患者数としては減少することが分かった。性差では女性が男性に比べて1.32倍多かった。(著者抄録)

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  • シヌクレイノパチーにおけるグレリン分泌異常は消化器症状に関与するか?

    小澤 鉄太郎, 徳永 純, 荒川 武蔵, 石川 厚, 竹内 亮子, 横関 明男, 西澤 正豊

    自律神経   50 ( 2 )   131 - 131   2013年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本自律神経学会  

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  • Aprataxin遺伝子異常ヘテロ接合を認めた早期発症型失調症

    橋本 美沙, 酒井 素子, 久留 聡, 小長谷 正明, 横関 明男, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   53 ( 1 )   57 - 57   2013年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • ALS患者神経組織ではスプライシング関連機能性RNAが低下する

    石原 智彦, 志賀 篤, 横尾 麻衣子, 有泉 優子, 横関 明男, 譚 春鳳, 柿田 明美, 西澤 正豊, 高橋 均, 小野寺 理

    臨床神経学   52 ( 12 )   1409 - 1409   2012年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 人工呼吸器管理を要する呼吸不全を認めたパーキンソン病3症例の検討

    横関 明男, 近藤 浩, 近藤 崇, 石川 厚, 西澤 正豊, 清水 宏, 小阪 崇幸, 高橋 均, 柿田 明美, 山田 光則

    臨床神経学   52 ( 12 )   1593 - 1593   2012年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 本邦におけるc9FTD/ALSの遺伝・病理学的検討

    今野 卓哉, 志賀 篤, 辻野 彰, 加藤 泰介, 金井 数明, 横関 明男, 江口 博人, 桑原 聡, 西澤 正豊, 高橋 均, 小野寺 理

    臨床神経学   52 ( 12 )   1549 - 1549   2012年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • Aprataxin遺伝子異常ヘテロ接合による早期発症型失調症

    橋本 美沙, 酒井 素子, 久留 聡, 小長谷 正明, 横関 明男, 西澤 正豊, 小野寺 理

    国立病院総合医学会講演抄録集   66回   566 - 566   2012年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:国立病院総合医学会  

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  • シヌクレイノパチーにおけるグレリン分泌異常は消化器症状に関与するか?

    小澤 鉄太郎, 徳永 純, 荒川 武蔵, 石川 厚, 竹内 亮子, 横関 明男, 西澤 正豊

    日本自律神経学会総会プログラム・抄録集   65回   84 - 84   2012年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本自律神経学会  

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  • パーキンソン病と多系統萎縮症に共通するグレリン分泌異常

    小澤 鉄太郎, 徳永 純, 荒川 武蔵, 石川 厚, 竹内 亮子, 横関 明男, 西澤 正豊

    自律神経   49 ( 2 )   119 - 119   2012年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本自律神経学会  

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  • 【わが国の遺伝性ALS】ALS10(TARDBP遺伝子変異によるALS)

    横関 明男, 石原 智彦, 今野 卓哉, 西澤 正豊, 小野寺 理

    神経内科   76 ( 5 )   489 - 496   2012年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(有)科学評論社  

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  • 下位運動神経細胞にp62陽性/TDP-43陰性の胞体内封入体を認めたALSの1例

    清水 宏, 豊島 靖子, 荒川 惠子, 関根 有美, 横関 明男, 下畑 享良, 池内 健, 志賀 篤, 西澤 正豊, 高橋 均

    信州医学雑誌   60 ( 1 )   53 - 54   2012年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:信州医学会  

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  • 気管支喘息、紫斑、好酸球増多、多発単神経炎を認めChurg-Strauss症候群と考えられた1例

    濱 菜摘, 清水 純子, 松山 麻子, 横関 明男, 橋本 和佳子

    日本皮膚科学会雑誌   122 ( 1 )   88 - 88   2012年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本皮膚科学会  

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  • TDP-43を発現するALSモデルショウジョウバエにおけるオートファジー系蛋白質分解の関与

    藤掛 伸宏, 斉藤 勇二, 横関 明男, 小野寺 理, 和田 圭司, 永井 義隆

    臨床神経学   51 ( 12 )   1315 - 1315   2011年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 進行性核上性麻痺の中脳の形態と臨床所見の検討

    横関 明男, 近藤 浩, 近藤 崇, 西澤 正豊, 石川 厚

    臨床神経学   51 ( 12 )   1267 - 1267   2011年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • パーキンソン病と多系統萎縮症に共通するグレリン分泌異常

    小澤 鉄太郎, 徳永 純, 荒川 武蔵, 石川 厚, 竹内 亮子, 横関 明男, 西澤 正豊

    日本自律神経学会総会プログラム・抄録集   64回   76 - 76   2011年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本自律神経学会  

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  • パーキンソン病に伴うレストレスレッグス症候群の検討

    下畑 享良, 大野 司, 横関 明男, 徳永 純, 池田 哲彦, 高橋 哲哉, 高橋 俊昭, 菊川 公紀, 青木 賢樹, 西澤 正豊

    不眠研究   2011   73 - 75   2011年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)三原医学社  

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  • CARASILの病態機序にTGF-βファミリーシグナルの亢進が関与する

    野崎 洋明, 志賀 篤, 横関 明男, 河田 浩敏, 有馬 邦正, 原 賢寿, 福武 敏夫, 柳川 宗平, 田中 亨, 中野 今治, 池田 修一, 山本 格, 池内 健, 西澤 正豊, 辻 省次, 小野寺 理

    臨床神経学   50 ( 12 )   1090 - 1090   2010年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 筋萎縮性側索硬化症におけるsnRNAの変化(Alteration of snRNAs in amyotrophic lateral sclerosis)

    石原 智彦, 志賀 篤, 柿田 明美, 横関 明男, 西澤 正豊, 高橋 均, 小野寺 理

    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集   83回・33回   2P - 0917   2010年12月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(公社)日本生化学会  

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  • CARASILの原因遺伝子HTRA1の同定と機能解析

    原 賢寿, 志賀 篤, 福武 敏夫, 宮下 哲典, 横関 明男, 高橋 俊昭, 田村 正人, 下江 豊, 平山 幹夫, 有里 敬代, 柳川 宗平, 中野 今治, 池田 修一, 吉田 豊, 池内 健, 桑野 良三, 西澤 正豊, 辻 省次, 小野寺 理

    臨床神経学   50 ( 12 )   1075 - 1075   2010年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • TDP-43の喪失により、細胞内膜系関連遺伝子のスプライシング異常が起こる(TDP-43 depletion causes aberrant splicing in the genes associated with endomembrane system)

    志賀 篤, 石原 智彦, 宮下 哲典, 横尾 麻理子, 有泉 優子, 横関 明男, 桑野 良三, 西澤 正豊, 小野寺 理

    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集   83回・33回   2P - 0916   2010年12月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(公社)日本生化学会  

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  • TDP-43を発現する新規ALSモデルショウジョウバエを用いた病態解析

    永井 義隆, 藤掛 伸宏, 齊藤 勇二, 横関 明男, 小野寺 理, 和田 圭司

    臨床神経学   50 ( 12 )   1085 - 1085   2010年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 低アルブミン血症と眼球運動失行を伴う早発型失調症39家系の臨床遺伝学的検討

    横関 明男, 石原 智彦, 山田 光則, 伊達 英俊, 辻 省次, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   50 ( 12 )   1081 - 1081   2010年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • TDP-43のリン酸化による細胞内局在、凝集体形成の検討

    有泉 優子, 横尾 麻理子, 志賀 篤, 石原 智彦, 横関 明男, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   50 ( 12 )   1199 - 1199   2010年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 筋萎縮性側索硬化症の病因TDP-43およびFUS/TLS研究の最前線 TDP-43/ALSの臨床と病理

    小野寺 理, 横関 明男, 譚 春鳳, 石原 智彦, 西平 靖, 豊島 靖子, 柿田 明美, 西澤 正豊, 高橋 均

    臨床神経学   50 ( 11 )   940 - 942   2010年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

    DOI: 10.5692/clinicalneurol.50.940

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  • 認知症研究の新しい視点 TDP-43プロテイノパチーとしてのFTLD/ALS

    石原 智彦, 有泉 優子, 志賀 篤, 横関 明男, 佐藤 達哉, 豊島 靖子, 柿田 明美, 高橋 均, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   50 ( 11 )   1022 - 1024   2010年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

    DOI: 10.5692/clinicalneurol.50.1022

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  • TDP-43を発現する新規ALSモデルショウジョウバエの樹立とその病態解析(Establishment of novel Drosophila models of ALS expressing TDP-43, and analyses of its pathomechanisms)

    藤掛 伸宏, 斉藤 勇二, 横関 明男, 小野寺 理, 和田 圭司, 永井 義隆

    神経化学   49 ( 2-3 )   670 - 670   2010年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本神経化学会  

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  • 【神経変性疾患におけるTDP-43】家族性筋萎縮性側索硬化症とTDP-43

    石原 智彦, 横関 明男, 西澤 正豊, 高橋 均, 小野寺 理

    最新医学   65 ( 7 )   1648 - 1653   2010年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)最新医学社  

    筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態機序において,TDP-43の異常が一義的な役割を果たすとされ注目されている.TDP-43遺伝子変異を有するALSはALS-10と分類され,その臨床・病理像は孤発性ALSと全く同じである.近年見いだされた遺伝性に運動神経細胞死を引き起こす遺伝子群は,TDP-43をはじめとしてRNA代謝に関与するという共通の機能を持つ.今後のALS研究では,これらの遺伝子異常によるRNA代謝障害が重要な意義を持つ.(著者抄録)

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  • 声帯外転障害とCO2ナルコーシス来した61歳女性例

    佐藤 朋江, 横関 明男, 佐治 越爾, 下畑 享良, 西澤 正豊

    臨床神経学   50 ( 1 )   50 - 50   2010年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 疾患関連変異型APTXの蛋白不安定化機序の解明

    佐藤 達哉, 小山 哲秀, 横関 明男, 他田 正義, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   49 ( 12 )   982 - 982   2009年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • ALS関連変異型TDP-43の機能と細胞毒性の検討

    横関 明男, 志賀 篤, 小池 佑佳, 石原 智彦, 有泉 優子, 横尾 麻理子, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   49 ( 12 )   1055 - 1055   2009年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • ALS関連変異型TDP43の細胞内動態の検討

    有泉 優子, 志賀 篤, 石原 智彦, 横尾 麻理子, 横関 明男, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   49 ( 12 )   1027 - 1027   2009年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 【前頭側頭葉変性症】TDP-43の遺伝子変異とその意義

    石原 智彦, 横関 明男, 西澤 正豊, 高橋 均, 小野寺 理

    BRAIN and NERVE: 神経研究の進歩   61 ( 11 )   1301 - 1307   2009年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)医学書院  

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  • Gabapentin、carbamazepine、静脈内交感神経ブロックが有効であった肢端紅痛症の1例

    佐藤 大介, 横関 明男, 上村 昌寛, 徳武 孝允, 下畑 享良, 西澤 正豊

    神経治療学   26 ( 3 )   332 - 332   2009年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本神経治療学会  

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  • 疾患関連変異型アプラタキシンの核小体局在障害とその機序の解明

    佐藤 達哉, 小山 哲秀, 横関 明男, 他田 正義, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   48 ( 12 )   1117 - 1117   2008年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • Bunina小体を認める家族性ALSに認めたTDP43ミスセンス変異

    横関 明男, 志賀 篤, 金子 博之, 田川 朝子, 譚 春鳳, 柿田 明美, 高橋 均, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   48 ( 12 )   1122 - 1122   2008年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • Aprataxinは神経細胞においてDNA単鎖切断損傷修復に関与する

    他田 正義, 佐藤 達哉, 横関 明男, 小山 哲秀, 志賀 篤, 高橋 哲哉, 小宅 睦郎, 五十嵐 修一, 佐藤 俊哉, 辻 省次, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   48 ( 12 )   1120 - 1120   2008年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 【前頭側頭葉変性症(FTLD)とALSにおけるTDP-43をめぐる最近の進歩】 Bunina小体のみられる家族性ALSに認めたTDP-43ミスセンス変異

    小野寺 理, 横関 明男, 譚 春鳳, 志賀 篤, 金子 博之, 田川 朝子, 岡本 幸市, 西澤 正豊, 高橋 均

    Dementia Japan   22 ( 3 )   245 - 251   2008年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本認知症学会  

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  • 疾患関連変異型アプラタキシンの核小体局在障害とその機序の解明

    佐藤 達哉, 小山 哲秀, 横関 明男, 他田 正義, 小野寺 理, 西澤 正豊

    新潟医学会雑誌   122 ( 12 )   690 - 690   2008年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:新潟医学会  

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  • 筋萎縮性側索硬化症におけるTAR DNA binding protein-43(TDP-43)変異の検討

    横関 明男

    新潟医学会雑誌   122 ( 10 )   560 - 571   2008年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:新潟医学会  

    筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、上位および下位運動ニューロンが選択的に変性する致死性の神経変性疾患である。病理では運動ニューロンの細胞質にユビキチン化されたskein like inclusionを認め、この構成蛋白はTDP-43である。しかし本症の病態機序におけるTDP-43の意義は明らかになっていない。筆者は本症におけるTDP-43の意義を明らかとするために、SOD1変異陰性の家族性ALS(FALS)16家系においてTDP-43変異の有無を検討した。その結果1家系2世代発症者3名にて1028番目の塩基AからGへの置換を認めた。同塩基置換は343番目のアミノ酸のグルタミンからアルギニンへの置換を伴い(Q343R)、同部は哺乳類で高度に保存されていた。また正常対称者267人でこの変異を認めなかった。この家系は病理所見でBunina小体、skein like inclusionを伴い、さらに広汎な孤発性ALSと同程度のTDP-43陽性細胞内封入体を認めた。また患者剖検脊髄を用いたウエスタンブロット解析では既報の孤発性ALSと同様に約25kDaの断片化TDP-43を検出した。TDP-43は核蛋白であり、一部Cajal小体に局在し、caspase3による切断によりC末の25kDa断片型が形成され、これが凝集体を形成する。GFPとの融合蛋白を用いた実験でQ343R変異は、全長型TDP-43の細胞内局在、および25kDa断片型の凝集体形成能においてwild typeと差を認めなかった。しかし変異型TDP-43を強制発現した細胞においてCajal小体の数の減少を認めた。FALS症例におけるTDP-43の変異の発見は、本症の病態機序の解明に寄与することが期待される。(著者抄録)

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  • 前頭側頭葉変性症(FTLD)とALSにおけるTDP-43をめぐる最近の進歩 Bunina小体を認める家族性ALSに認めたTDP-43ミスセンス変異

    小野寺 理, 横関 明男, 譚 春鳳, 志賀 篤, 田川 朝子, 岡本 幸市, 西澤 正豊, 高橋 均

    Dementia Japan   22 ( 2 )   91 - 91   2008年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本認知症学会  

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  • 【TDP-43と神経変性疾患】 家族性ALSとTDP-43

    譚 春鳳, 横関 明男, 小野寺 理, 西澤 正豊, 高橋 均

    神経内科   68 ( 6 )   558 - 564   2008年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(有)科学評論社  

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  • TAR DNA binding protein-43遺伝子変異を伴った筋萎縮性側索硬化症

    横関 明男, 譚 春鳳, 田川 朝子, 岡本 幸市, 西澤 正豊, 高橋 均, 小野寺 理

    Dementia Japan   22 ( 1 )   60 - 67   2008年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本認知症学会  

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  • EAOHの病因蛋白aprataxinは校正機能を有する3'-5'exonucleaseである

    他田 正義, 横関 明男, 高橋 哲哉, 五十嵐 修一, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   47 ( 12 )   1157 - 1157   2007年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • EAOH/AOA1における遺伝子変異と臨床症状の検討

    横関 明男, 岩淵 潔, 丸田 恭子, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   47 ( 12 )   1156 - 1156   2007年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • AOA1/EAOHの病態機序における核小体局在の意義

    小野寺 理, 小山 哲秀, 横関 明男, 他田 正義, 間 由希, 五十嵐 修一, 西澤 正豊

    臨床神経学   47 ( 12 )   1131 - 1131   2007年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 【脳神経疾患の分子病態と治療への展開 アルツハイマー病、パーキンソン病、発達障害、精神疾患などの発症メカニズムを分子から解く】 神経難病の病態トピックス DNA修復の異常と劣性遺伝性失調症

    他田 正義, 横関 明男, 小野寺 理

    実験医学   25 ( 13 )   1988 - 1994   2007年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)羊土社  

    近年、劣性遺伝性脊髄小脳変性症(AR-SCD)の原因遺伝子が相次いで同定され、その分子病態が明らかにされつつある。これら疾患の多くは、原因遺伝子の遺伝子産物がDNA修復や複製など核酸品質管理に関与している。特に、DNA単鎖切断損傷に対する修復の異常は、神経系に限局した障害をきたし、小脳および脊髄後索に顕著な神経変性を生じる。DNA損傷に対する修復異常が選択的な神経細胞死をきたす病態機序については不明の点が多く残されているが、これら疾患の根底にある分子病態を明らかにすることにより、複数の疾患に対して応用可能となるような治療法を開発できる可能性があり、注目される。本稿では、DNA修復の異常が発症に関連するAR-SCDのなかで、特にDNA単鎖切断損傷修復の異常が病態に関連する疾患に焦点を当て、その分子病態を中心に解説する。(著者抄録)

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  • 肝硬変を伴わないシャント脳症の59歳男性例

    長澤 綾子, 佐藤 晶, 佐藤 達哉, 山崎 元義, 横関 明男

    臨床神経学   47 ( 7 )   459 - 459   2007年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 多系統萎縮症における睡眠時声門閉鎖率と嚥下障害の臨床的相関

    小澤 鉄太郎, 篠田 秀夫, 大瀧 祥子, 下畑 享良, 寺島 健史, 谷口 裕重, 他田 真理, 他田 正義, 横関 明男, 新保 淳輔, 五十嵐 修一, 小野寺 理, 田中 恵子, 西澤 正豊

    臨床神経学   46 ( 12 )   1083 - 1083   2006年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • アプラタキシンのRNAに対する機能の解析

    横関 明男, 他田 正義, 小山 哲秀, 志賀 篤, 高橋 哲哉, 五十嵐 修一, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   46 ( 12 )   1148 - 1148   2006年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • Aprataxinは損傷一本鎖DNAの3'-ブロックを解除する

    他田 正義, 高橋 哲哉, 五十嵐 修一, 横関 明男, 志賀 篤, 小山 哲秀, 伊達 英俊, 辻 省次, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   46 ( 12 )   1111 - 1111   2006年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 多系統萎縮症における睡眠時声門閉鎖率解析

    小澤 鉄太郎, 篠田 秀夫, 中山 秀章, 下畑 享良, 寺島 健史, 他田 真理, 他田 正義, 横関 明男, 新保 淳輔, 五十嵐 修一, 小野寺 理, 田中 恵子, 西澤 正豊

    臨床神経学   45 ( 12 )   1166 - 1166   2005年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 不随意運動と痴呆で発症したspinocerebellar ataxia type 17(SCA17)の一例

    横関 明男, 中島 孝, 川上 英孝, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   45 ( 1 )   52 - 52   2005年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • EAOH/AOA1の臨床症状の検討

    小野寺 理, 横関 明男, 伊達 英俊, 五十嵐 修一, 西澤 正豊, 辻 省次

    臨床神経学   44 ( 12 )   1158 - 1158   2004年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • EAOH(眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発型失調症)の末梢神経障害

    小野寺 理, 横関 明男, 伊達 英俊, 佐野 泰照, 五十嵐 修一, 辻 省次

    厚生労働省精神・神経疾患研究総括研究報告 遺伝性ニューロパチーの診断システムの確立および治療に関する研究   ( 平成13〜15年度 )   49 - 49   2004年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:厚生労働省精神・神経疾患研究班  

    劣性遺伝形式をとる小脳失調症の中にはDNA修復機構異常症と考えられる一群が存在することが明らかとなってきている.そこで,DNA修復機構異常が末梢神経障害に与える影響に関して考察した.aprataxin(APTX)変異の明らかとなった27家系42例の臨床像をretrospectiveに検討した.早発型失調症における軸索変性型のneuropathyのAPTX変異と時間軸にそった変性過程を明らかになった.その程度は極めて高度で,臨床症状の中核をなした.またLAPTXが主体であり細胞内局在は核であることを明らかになった.本蛋白の発現量の低下が,発症と関連していることが示唆された.さらにXRCC1との結合を認めた

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  • EAOH原因遺伝子APTXの生理機能の解明 DNA修復障害と神経変性との関連

    小野寺 理, 五十嵐 修一, 佐野 泰照, 伊達 英俊, 高橋 俊昭, 高橋 哲哉, 横関 明男, 西澤 正豊, 辻 省次

    厚生労働省精神・神経疾患研究総括研究報告 遺伝性ニューロパチーの診断システムの確立および治療に関する研究   ( 平成13〜15年度 )   28 - 28   2004年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:厚生労働省精神・神経疾患研究班  

    眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発型失調症の原因遺伝子aprataxin(APTX)を単離しその臨床型について報告した.APTXの生理機能について検討し,DNA修復に関連する蛋白である可能性が推察された.生理機能からDNA修復機構異常が末梢神経障害に与える影響について検討した.long及びshot formのAPTX(LAPTX,SPATX)に対するスクリーニングを胎児脳由来のライブラリーを対象として行った.LAPTXが主体で,細胞内局在は核であった.患者群ではその発現量が低下消失し,発現量の低下が,発症と関連していることが示唆された.SSBRに関連する諸蛋白の足場蛋白として働きその効率を増強することが知られているXRCC1との結合を見出した

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  • 低アルブミン血症と眼球運動失行を伴う早発型失調症(EAOH)の臨床像42症例の検討

    横関 明男, 伊達 英俊, 小野寺 理, 西澤 正豊, 辻 省次, 岩淵 潔, 長友 秀樹, 関島 良樹, 池田 修一, 広井 正, 植川 和利, 粟屋 豊, 斎藤 加代子, 酒井 徹雄, 高橋 智

    臨床神経学   43 ( 12 )   999 - 999   2003年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 遺伝性ニューロパチーの診断システムの確立及び治療に関する研究 EAOH(眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発型失調症)の臨床症状の検討(第2報) 経過と類縁疾患との比較

    小野寺 理, 横関 明男, 伊達 英俊, 佐野 泰照, 五十嵐 修一, 辻 省次

    厚生労働省精神・神経疾患研究委託費研究報告集   平成14年度   163 - 163   2003年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:国立精神・神経センター  

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  • 眼球運動失行(OMA)を伴う早発型失調症(EAOH) アプラタキシン変異とOMAの関連

    横関 明男, 伊達 英俊, 小林 央, 小野寺 理, 辻 省次, 岩淵 潔, 長友 秀樹, 出塚 次郎, 若林 允甫

    臨床神経学   42 ( 12 )   1215 - 1215   2002年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 【常染色体劣性遺伝性脊髄小脳変性症】 眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発型脊髄小脳失調症の臨床

    横関 明男, 伊達 英俊, 小野寺 理

    神経内科   57 ( 2 )   108 - 112   2002年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(有)科学評論社  

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  • 第9染色体短腕に連鎖する低アルブミン血症を伴う早発型脊髄小脳変性症(EOAHA)の臨床像の検討

    横関 明男, 伊達 英俊, 下畑 享良, 小野寺 理, 小林 央, 辻 省次, 田中 一, 小池 亮子, 湯浅 龍彦, 植川 和利

    臨床神経学   41 ( 11 )   836 - 836   2001年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 10代にて発症した"低アルブミン血症と眼球運動失行を伴う早発型運動失調症(EAOH)"の1例

    横関 明男, 伊達 英俊, 小野寺 理, 小林 央, 辻 省次

    臨床神経学   41 ( 6 )   339 - 339   2001年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  • 骨反応型偽性副甲状腺機能低下症の1例

    神田 健史, 風間 順一郎, 横関 明男, 島田 久基, 下条 文武

    腎と骨代謝   12 ( 4 )   405 - 405   1999年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)日本メディカルセンター  

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  • 尿細管異常に伴った骨軟化症の1成人例

    神田 健史, 横関 明男, 風間 順一郎, 島田 久基, 下条 文武, 浮須 潤子, 金子 晋, 中川 理

    日本腎臓学会誌   41 ( 6 )   671 - 671   1999年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本腎臓学会  

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