2025/10/23 更新

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カトウ　タイスケ
加藤　泰介
KATO Taisuke
所属
脳研究所 生命科学リソース研究センター 准教授
職名
准教授
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外部リンク

学位

  • 博士（医学） （ 2010年3月   新潟大学 ）

  • 修士（医科学） （ 2006年3月   新潟大学 ）

  • 学士（農学） （ 2004年3月   新潟大学 ）

研究キーワード

  • 包括脳ネットワーク

  • Small vessel disease

  • 遺伝性脳小血管病

  • 筋萎縮性側索硬化症

  • ゲノム編集

  • ポリグルタミン病

研究分野

  • ライフサイエンス / 分子生物学

  • ライフサイエンス / 神経科学一般

経歴（researchmap）

  • 新潟大学脳研究所   分子神経疾患資源解析学分野   准教授

    2022年4月 - 現在

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  • 新潟大学   脳研究所   特任准教授

    2017年4月 - 2022年3月

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  • 新潟大学   脳研究所   特任助教

    2013年10月 - 2016年3月

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経歴

  • 新潟大学   脳研究所 生命科学リソース研究センター   准教授

    2021年5月 - 現在

  • 新潟大学   脳研究所   特任准教授

    2017年4月 - 2021年4月

  • 新潟大学   脳研究所   特任助教

    2013年10月 - 2015年3月

  • 新潟大学   医歯学総合研究科   特任助教

    2010年5月 - 2011年3月

学歴

  • 新潟大学   大学院医歯学総合研究科   博士課程

    2006年4月 - 2010年3月

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  • 新潟大学   大学院医歯学総合研究科   修士課程

    2004年4月 - 2006年3月

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  • 新潟大学   農学部   応用生物化学科

    2000年4月 - 2004年3月

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所属学協会

 

論文

  • “Chocolate Chip Sign” on Susceptibility-Weighted Imaging

    Shoichiro Ando, Rie Saito, Sho Kitahara, Masahiro Uemura, Yuya Hatano, Masaki Watanabe, Taisuke Kato, Yosuke Ito, Atchayaram Nalini, Tomohiko Ishihara, Shigeo Murayama, Hironaka Igarashi, Akiyoshi Kakita, Osamu Onodera

    Neurology Genetics   11 ( 2 )   2025年4月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health)  

    DOI： 10.1212/nxg.0000000000200237

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  • Inherited C-terminal TREX1 variants disrupt homology-directed repair to cause senescence and DNA damage phenotypes in Drosophila, mice, and humans

    Samuel D. Chauvin, Shoichiro Ando, Joe A. Holley, Atsushi Sugie, Fang R. Zhao, Subhajit Poddar, Rei Kato, Cathrine A. Miner, Yohei Nitta, Siddharth R. Krishnamurthy, Rie Saito, Yue Ning, Yuya Hatano, Sho Kitahara, Shin Koide, W. Alexander Stinson, Jiayuan Fu, Nehalee Surve, Lindsay Kumble, Wei Qian, Oleksiy Polishchuk, Prabhakar S. Andhey, Cindy Chiang, Guanqun Liu, Ludovic Colombeau, Raphaël Rodriguez, Nicolas Manel, Akiyoshi Kakita, Maxim N. Artyomov, David C. Schultz, P. Toby Coates, Elisha D. O. Roberson, Yasmine Belkaid, Roger A. Greenberg, Sara Cherry, Michaela U. Gack, Tristan Hardy, Osamu Onodera, Taisuke Kato, Jonathan J. Miner

    Nature Communications   15 ( 1 )   2024年6月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC  

    Abstract

    Age-related microangiopathy, also known as small vessel disease (SVD), causes damage to the brain, retina, liver, and kidney. Based on the DNA damage theory of aging, we reasoned that genomic instability may underlie an SVD caused by dominant C-terminal variants in TREX1, the most abundant 3′−5′ DNA exonuclease in mammals. C-terminal TREX1 variants cause an adult-onset SVD known as retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy (RVCL or RVCL-S). In RVCL, an aberrant, C-terminally truncated TREX1 mislocalizes to the nucleus due to deletion of its ER-anchoring domain. Since RVCL pathology mimics that of radiation injury, we reasoned that nuclear TREX1 would cause DNA damage. Here, we show that RVCL-associated TREX1 variants trigger DNA damage in humans, mice, and Drosophila, and that cells expressing RVCL mutant TREX1 are more vulnerable to DNA damage induced by chemotherapy and cytokines that up-regulate TREX1, leading to depletion of TREX1-high cells in RVCL mice. RVCL-associated TREX1 mutants inhibit homology-directed repair (HDR), causing DNA deletions and vulnerablility to PARP inhibitors. In women with RVCL, we observe early-onset breast cancer, similar to patients with BRCA1/2 variants. Our results provide a mechanistic basis linking aberrant TREX1 activity to the DNA damage theory of aging, premature senescence, and microvascular disease.

    DOI： 10.1038/s41467-024-49066-7

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    その他リンク： https://www.nature.com/articles/s41467-024-49066-7

  • TDP-43は運動回路の変性を誘導するために異なって伝播する(TDP-43 differentially propagates to induce degeneration in the motor circuit)

    坪口 晋太朗, 中村 由香, 石原 智彦, 加藤 泰介, 佐藤 時春, 小山 哲秀, 森 秀樹, 小池 佑佳, 小野寺 理, 上野 将紀

    Dementia Japan   37 ( 4 )   680 - 680   2023年10月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本認知症学会  

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  • TDP-43 differentially propagates to induce antero- and retrograde degeneration in the corticospinal circuits in mouse focal ALS models. 国際誌

    Shintaro Tsuboguchi, Yuka Nakamura, Tomohiko Ishihara, Taisuke Kato, Tokiharu Sato, Akihide Koyama, Hideki Mori, Yuka Koike, Osamu Onodera, Masaki Ueno

    Acta neuropathologica   2023年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease characterized by TDP-43 inclusions in the cortical and spinal motor neurons. It remains unknown whether and how pathogenic TDP-43 spreads across neural connections to progress degenerative processes in the cortico-spinal motor circuitry. Here we established novel mouse ALS models that initially induced mutant TDP-43 inclusions in specific neuronal or cell types in the motor circuits, and investigated whether TDP-43 and relevant pathological processes spread across neuronal or cellular connections. We first developed ALS models that primarily induced TDP-43 inclusions in the corticospinal neurons, spinal motor neurons, or forelimb skeletal muscle, by using adeno-associated virus (AAV) expressing mutant TDP-43. We found that TDP-43 induced in the corticospinal neurons was transported along the axons anterogradely and transferred to the oligodendrocytes along the corticospinal tract (CST), coinciding with mild axon degeneration. In contrast, TDP-43 introduced in the spinal motor neurons did not spread retrogradely to the cortical or spinal neurons; however, it induced an extreme loss of spinal motor neurons and subsequent degeneration of neighboring spinal neurons, suggesting a degenerative propagation in a retrograde manner in the spinal cord. The intraspinal degeneration further led to severe muscle atrophy. Finally, TDP-43 induced in the skeletal muscle did not propagate pathological events to spinal neurons retrogradely. Our data revealed that mutant TDP-43 spread across neuro-glial connections anterogradely in the corticospinal pathway, whereas it exhibited different retrograde degenerative properties in the spinal circuits. This suggests that pathogenic TDP-43 may induce distinct antero- and retrograde mechanisms of degeneration in the motor system in ALS.

    DOI： 10.1007/s00401-023-02615-8

    PubMed

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  • Inappropriate interpretation of non-pathogenic HTRA1 variant as pathogenic. 国際誌

    Masahiro Uemura, Sho Kitahara, Taisuke Kato, Hiroaki Nozaki, Shoichiro Ando, Tomohiko Ishihara, Osamu Onodera

    Annals of clinical and translational neurology   10 ( 7 )   1261 - 1262   2023年7月

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    記述言語：英語  

    DOI： 10.1002/acn3.51817

    PubMed

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  • Oxygen–Glucose Deprived Peripheral Blood Mononuclear Cells Protect Against Ischemic Stroke

    Yutaka Otsu, Masahiro Hatakeyama, Takeshi Kanayama, Natsuki Akiyama, Itaru Ninomiya, Kaoru Omae, Taisuke Kato, Osamu Onodera, Masanori Fukushima, Takayoshi Shimohata, Masato Kanazawa

    Neurotherapeutics   2023年6月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC  

    DOI： 10.1007/s13311-023-01398-w

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    その他リンク： https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-023-01398-w/fulltext.html

  • Phosphorylation of α-synuclein at T64 results in distinct oligomers and exerts toxicity in models of Parkinson's disease. 国際誌

    Hideaki Matsui, Shinji Ito, Hideki Matsui, Junko Ito, Ramil Gabdulkhaev, Mika Hirose, Tomoyuki Yamanaka, Akihide Koyama, Taisuke Kato, Maiko Tanaka, Norihito Uemura, Noriko Matsui, Sachiko Hirokawa, Maki Yoshihama, Aki Shimozawa, Shin-Ichiro Kubo, Kenji Iwasaki, Masato Hasegawa, Ryosuke Takahashi, Keisuke Hirai, Akiyoshi Kakita, Osamu Onodera

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America   120 ( 23 )   e2214652120   2023年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    α-Synuclein accumulates in Lewy bodies, and this accumulation is a pathological hallmark of Parkinson's disease (PD). Previous studies have indicated a causal role of α-synuclein in the pathogenesis of PD. However, the molecular and cellular mechanisms of α-synuclein toxicity remain elusive. Here, we describe a novel phosphorylation site of α-synuclein at T64 and the detailed characteristics of this post-translational modification. T64 phosphorylation was enhanced in both PD models and human PD brains. T64D phosphomimetic mutation led to distinct oligomer formation, and the structure of the oligomer was similar to that of α-synuclein oligomer with A53T mutation. Such phosphomimetic mutation induced mitochondrial dysfunction, lysosomal disorder, and cell death in cells and neurodegeneration in vivo, indicating a pathogenic role of α-synuclein phosphorylation at T64 in PD.

    DOI： 10.1073/pnas.2214652120

    PubMed

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  • 【神経核内封入体病・白質脳症】HTRA1遺伝子変異に関連する脳小血管病

    北原 匠, 加藤 泰介, 小野寺 理

    脳神経内科   97 ( 1 )   71 - 73   2022年7月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(有)科学評論社  

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  • Endogenous human retrovirus-K is not increased in the affected tissues of Japanese ALS patients. 国際誌

    Tomohiko Ishihara, Akihide Koyama, Yuya Hatano, Ryoko Takeuchi, Yuka Koike, Taisuke Kato, Mari Tada, Akiyoshi Kakita, Osamu Onodera

    Neuroscience research   178   78 - 82   2022年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Activation of human endogenous retrovirus-K (HERV-K) is one of the proposed risk factors for amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The HERV-K envelope protein has been reported to show neurotoxicity, and development of therapy with reverse transcriptase inhibitors is being investigated. On the other hand, some reports have failed to show HERV-K activation in ALS. In this study, we analyzed the expression of HERV-K mRNA in the motor cortex and spinal cord of 15 Japanese patients with sporadic ALS and 19 controls using reverse transcriptase droplet digital PCR. This revealed no significant increase of HERV-K expression in ALS-affected tissues, suggesting that the association between ALS and HERV-K remains questionable.

    DOI： 10.1016/j.neures.2022.01.009

    PubMed

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  • Candesartan prevents arteriopathy progression in cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy model. 査読 国際誌

    Taisuke Kato, Ri-Ichiroh Manabe, Hironaka Igarashi, Fuyuki Kametani, Sachiko Hirokawa, Yumi Sekine, Natsumi Fujita, Satoshi Saito, Yusuke Kawashima, Yuya Hatano, Shoichiro Ando, Hiroaki Nozaki, Akihiro Sugai, Masahiro Uemura, Masaki Fukunaga, Toshiya Sato, Akihide Koyama, Rie Saito, Atsushi Sugie, Yasuko Toyoshima, Hirotoshi Kawata, Shigeo Murayama, Masaki Matsumoto, Akiyoshi Kakita, Masato Hasegawa, Masafumi Ihara, Masato Kanazawa, Masatoyo Nishizawa, Shoji Tsuji, Osamu Onodera

    The Journal of clinical investigation   131 ( 22 )   2021年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Cerebral small vessel disease (CSVD) causes dementia and gait disturbance due to arteriopathy. Cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL) is a hereditary form of CSVD caused by loss of high-temperature requirement A1 (HTRA1) serine protease activity. In CARASIL, arteriopathy causes intimal thickening, smooth muscle cell (SMC) degeneration, elastic lamina splitting, and vasodilation. The molecular mechanisms were proposed to involve the accumulation of matrisome proteins as substrates or abnormalities in transforming growth factor β (TGF-β) signaling. Here, we show that HTRA1-/- mice exhibited features of CARASIL-associated arteriopathy: intimal thickening, abnormal elastic lamina, and vasodilation. In addition, the mice exhibited reduced distensibility of the cerebral arteries and blood flow in the cerebral cortex. In the thickened intima, matrisome proteins, including the hub protein fibronectin (FN) and latent TGF-β binding protein 4 (LTBP-4), which are substrates of HTRA1, accumulated. Candesartan treatment alleviated matrisome protein accumulation and normalized the vascular distensibility and cerebral blood flow. Furthermore, candesartan reduced the mRNA expression of Fn1, Ltbp-4, and Adamtsl2, which are involved in forming the extracellular matrix network. Our results indicate that these accumulated matrisome proteins may be potential therapeutic targets for arteriopathy in CARASIL.

    DOI： 10.1172/JCI140555

    PubMed

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  • Pyloric-gland metaplasia may be an origin of cancer and intestinal metaplasia with possible CDX2 expression. 国際誌

    Kazuyoshi Yagi, Atsunori Tsuchiya, Satoru Hashimoto, Taisuke Kato, Osamu Onodera, Shuji Terai

    Gastroenterology report   9 ( 4 )   370 - 373   2021年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1093/gastro/goaa061

    PubMed

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  • Correction to: A novel splicing variant of ANXA11 in a patient with amyotrophic lateral sclerosis: histologic and biochemical features. 国際誌

    Makoto Sainouchi, Yuya Hatano, Mari Tada, Tomohiko Ishihara, Shoichiro Ando, Taisuke Kato, Jun Tokunaga, Gaku Ito, Hiroaki Miyahara, Yasuko Toyoshima, Akio Yokoseki, Tetsutaro Ozawa, Kohei Akazawa, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita

    Acta neuropathologica communications   9 ( 1 )   115 - 115   2021年6月

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  • A novel splicing variant of ANXA11 in a patient with amyotrophic lateral sclerosis: histologic and biochemical features. 国際誌

    Makoto Sainouchi, Yuya Hatano, Mari Tada, Tomohiko Ishihara, Shoichiro Ando, Taisuke Kato, Jun Tokunaga, Gaku Ito, Hiroaki Miyahara, Yasuko Toyoshima, Akio Yokoseki, Tetsutaro Ozawa, Kohei Akazawa, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita

    Acta neuropathologica communications   9 ( 1 )   106 - 106   2021年6月

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  • Corrigendum: HTRA1 Mutations Identified in Symptomatic Carriers Have the Property of Interfering the Trimer-Dependent Activation Cascade. 国際誌

    Masahiro Uemura, Hiroaki Nozaki, Akihide Koyama, Naoko Sakai, Shoichiro Ando, Masato Kanazawa, Taisuke Kato, Osamu Onodera

    Frontiers in neurology   12   756038 - 756038   2021年

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    記述言語：英語  

    [This corrects the article DOI: 10.3389/fneur.2019.00693.].

    DOI： 10.3389/fneur.2021.756038

    PubMed

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  • ゲノム編集による遺伝子サイレンシングを用いたDRPLA治療戦略

    安藤 昭一朗, 加藤 泰介, 小池 佑佳, 廣川 祥子, 小林 憲太, 辻 省次, 小野寺 理

    Dementia Japan   34 ( 4 )   531 - 531   2020年10月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本認知症学会  

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  • FTLD/ALSモデルマウスにおけるTDP-43の皮質内と皮質脊髄内での増殖(Intracortical and corticospinal spreading of TDP-43 in mouse FTLD/ALS models)

    坪口 晋太朗, 中村 由香, 石原 智彦, 加藤 泰介, 小山 哲秀, 佐藤 時春, 吉田 富, 上野 将紀, 小野寺 理

    Dementia Japan   34 ( 4 )   524 - 524   2020年10月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本認知症学会  

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  • ゲノム編集による遺伝子サイレンシングを用いたDRPLA治療戦略

    安藤 昭一朗, 加藤 泰介, 小池 佑佳, 廣川 祥子, 小林 憲太, 辻 省次, 小野寺 理

    Dementia Japan   34 ( 4 )   531 - 531   2020年10月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本認知症学会  

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  • Intracortical and corticospinal spreading of TDP-43 in mouse FTLD/ALS models(和訳中)

    坪口 晋太朗, 中村 由香, 石原 智彦, 加藤 泰介, 小山 哲秀, 佐藤 時春, 吉田 富, 上野 将紀, 小野寺 理

    Dementia Japan   34 ( 4 )   524 - 524   2020年10月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本認知症学会  

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  • 【RAN翻訳と相分離で紐解くリピート病 くり返し配列の"長さ"が発症の原因となる謎に挑む】DNA、RNAを標的としたポリグルタミン病の新規治療戦略

    安藤 昭一朗, 加藤 泰介, 小野寺 理

    実験医学   38 ( 13 )   2191 - 2196   2020年8月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(株)羊土社  

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  • Hemorrhagic cerebral small vessel disease caused by a novel mutation in 3' UTR of collagen type IV alpha 1. 査読 国際誌

    Naoko Sakai, Masahiro Uemura, Taisuke Kato, Hiroaki Nozaki, Akihide Koyama, Shouichirou Ando, Hiroyuki Kamei, Motohiro Kato, Osamu Onodera

    Neurology. Genetics   6 ( 1 )   e383   2020年2月

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  • HTRA1-Related Cerebral Small Vessel Disease: A Review of the Literature. 査読 国際誌

    Masahiro Uemura, Hiroaki Nozaki, Taisuke Kato, Akihide Koyama, Naoko Sakai, Shoichiro Ando, Masato Kanazawa, Nozomi Hishikawa, Yoshinori Nishimoto, Kiran Polavarapu, Atchayaram Nalini, Akira Hanazono, Daisuke Kuzume, Akihiro Shindo, Mohammad El-Ghanem, Arata Abe, Aki Sato, Mari Yoshida, Takeshi Ikeuchi, Ikuko Mizuta, Toshiki Mizuno, Osamu Onodera

    Frontiers in neurology   11   545 - 545   2020年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL) is clinically characterized by early-onset dementia, stroke, spondylosis deformans, and alopecia. In CARASIL cases, brain magnetic resonance imaging reveals severe white matter hyperintensities (WMHs), lacunar infarctions, and microbleeds. CARASIL is caused by a homozygous mutation in high-temperature requirement A serine peptidase 1 (HTRA1). Recently, it was reported that several heterozygous mutations in HTRA1 also cause cerebral small vessel disease (CSVD). Although patients with heterozygous HTRA1-related CSVD (symptomatic carriers) are reported to have a milder form of CARASIL, little is known about the clinical and genetic differences between the two diseases. Given this gap in the literature, we collected clinical information on HTRA1-related CSVD from a review of the literature to help clarify the differences between symptomatic carriers and CARASIL and the features of both diseases. Forty-six symptomatic carriers and 28 patients with CARASIL were investigated. Twenty-eight mutations in symptomatic carriers and 22 mutations in CARASIL were identified. Missense mutations in symptomatic carriers are more frequently identified in the linker or loop 3 (L3)/loop D (LD) domains, which are critical sites in activating protease activity. The ages at onset of neurological symptoms/signs were significantly higher in symptomatic carriers than in CARASIL, and the frequency of characteristic extraneurological findings and confluent WMHs were significantly higher in CARASIL than in symptomatic carriers. As previously reported, heterozygous HTRA1-related CSVD has a milder clinical presentation of CARASIL. It seems that haploinsufficiency can cause CSVD among symptomatic carriers according to the several patients with heterozygous nonsense/frameshift mutations. However, the differing locations of mutations found in the two diseases indicate that distinct molecular mechanisms influence the development of CSVD in patients with HTRA1-related CSVD. These findings further support continued careful examination of the pathogenicity of mutations located outside the linker or LD/L3 domain in symptomatic carriers.

    DOI： 10.3389/fneur.2020.00545

    PubMed

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  • Excessive Production of Transforming Growth Factor β1 Causes Mural Cell Depletion From Cerebral Small Vessels. 査読 国際誌

    Taisuke Kato, Yumi Sekine, Hiroaki Nozaki, Masahiro Uemura, Shoichiro Ando, Sachiko Hirokawa, Osamu Onodera

    Frontiers in aging neuroscience   12   151 - 151   2020年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    It is increasingly becoming apparent that cerebrovascular dysfunction contributes to the pathogenic processes involved in vascular dementia, Alzheimer's disease, and other neurodegenerative disorders. Under these pathologic conditions, the degeneration of cerebral blood vessels is frequently accompanied by a loss of mural cells from the vascular walls. Vascular mural cells play pivotal roles in cerebrovascular functions, such as regulation of cerebral blood flow and maintenance of the blood-brain barrier (BBB). Therefore, cerebrovascular mural cell impairment is involved in the pathophysiology of vascular-related encephalopathies, and protecting these cells is essential for maintaining brain health. However, our understanding of the molecular mechanism underlying mural cell abnormalities is incomplete. Several reports have indicated that dysregulated transforming growth factor β (TGFβ) signaling is involved in the development of cerebral arteriopathies. These studies have specifically suggested the involvement of TGFβ overproduction. Although cerebrovascular toxicity via vascular fibrosis by extracellular matrix accumulation or amyloid deposition is known to occur with enhanced TGFβ production, whether increased TGFβ results in the degeneration of vascular mural cells in vivo remains unknown. Here, we demonstrated that chronic TGFβ1 overproduction causes a dropout of mural cells and reduces their coverage on cerebral vessels in both smooth muscle cells and pericytes. Mural cell degeneration was also accompanied by vascular luminal dilation. TGFβ1 overproduction in astrocytes significantly increased TGFβ1 content in the cerebrospinal fluid (CSF) and increased TGFβ signaling-regulated gene expression in both pial arteries and brain capillaries. These results indicate that TGFβ is an important effector that mediates mural cell abnormalities under pathological conditions related to cerebral arteriopathies.

    DOI： 10.3389/fnagi.2020.00151

    PubMed

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  • Type IV collagen α1の3'UTRの新規変異による脳小血管病

    酒井 直子, 上村 昌寛, 加藤 泰介, 安藤 昭一朗, 野崎 洋明, 亀井 博之, 加藤 元博, 小野寺 理

    臨床神経学   59 ( Suppl. )   S327 - S327   2019年11月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • Non-genetically modified models exhibit TARDBP mRNA increase due to perturbed TDP-43 autoregulation. 査読 国際誌

    Akihiro Sugai, Taisuke Kato, Akihide Koyama, Yuka Koike, Takuya Konno, Tomohiko Ishihara, Osamu Onodera

    Neurobiology of disease   130   104534 - 104534   2019年10月

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    記述言語：英語  

    Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by accumulation of fragmented insoluble TDP-43 and loss of TDP-43 from the nucleus. Increased expression of exogenous TARDBP (encoding TDP-43) induces TDP-43 pathology and cytotoxicity, suggesting the involvement of aberrant expression of TDP-43 in the pathogenesis of ALS. In normal conditions, however, the amount of TDP-43 is tightly regulated by the autoregulatory mechanism involving alternative splicing of TARDBP mRNA. To investigate the influence of autoregulation dysfunction, we inhibited the splicing of cryptic intron 6 using antisense oligonucleotides in vivo. This inhibition doubled the Tardbp mRNA expression, increased the fragmented insoluble TDP-43, and reduced the number of motor neurons in the mouse spinal cord. In human induced pluripotent stem cell-derived neurons, the splicing inhibition of intron 6 increased TARDBP mRNA and decreased nuclear TDP-43. These non-genetically modified models exhibiting rise in the TARDBP mRNA levels suggest that TDP-43 autoregulation turbulence might be linked to the pathogenesis of ALS.

    DOI： 10.1016/j.nbd.2019.104534

    PubMed

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  • ゲノム編集による歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症の治療戦略(Therapeutic strategy based on genome editing for dentatorubral-pallidoluysian atrophy)

    Koike Yuka, 加藤 泰介, 廣川 祥子, 小林 憲太, 辻 省次, 小野寺 理

    てんかん研究   37 ( 2 )   549 - 549   2019年9月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本てんかん学会  

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  • Ectopic expression induces abnormal somatodendritic distribution of tau in the mouse brain. 査読

    Kubo A, Ueda S, Yamane A, Wada-Kakuda S, Narita M, Matsuyama M, Nomori A, Takashima A, Kato T, Onodera O, Goto M, Ito M, Tomiyama T, Mori H, Murayama S, Ihara Y, Misonou H, Miyasaka T

    The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience   2019年6月

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  • 【脳血管と認知症】基礎 ペリサイトによる脳の堅牢性の維持と破綻による疾患との関連

    加藤 泰介, 小野寺 理

    最新医学   74 ( 6 )   739 - 743   2019年6月

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  • Retinal Vasculopathy With Cerebral Leukodystrophy: Clinicopathologic Features of an Autopsied Patient With a Heterozygous TREX 1 Mutation. 査読 国際誌

    Rie Saito, Hiroaki Nozaki, Taisuke Kato, Yasuko Toyoshima, Hajime Tanaka, Yutaka Tsubata, Tetsuo Morioka, Yoh Horikawa, Kiyomitsu Oyanagi, Takashi Morita, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita

    Journal of neuropathology and experimental neurology   78 ( 2 )   181 - 186   2019年2月

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    記述言語：英語  

    Retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy (RVCL) is an autosomal-dominant disorder involving the cerebral, retinal, renal, and other systemic microvessels due to frameshift mutations in the TREX1 gene. Under physiological conditions, the TREX1 protein is localized in the cellular cytoplasm and perinuclear area, but translocates into the nucleus in response to oxidative DNA damage. It has been speculated that aberrant localization of the protein may be associated with systemic microangiopathy in patients with RVCL. However, cellular expression of TREX1 in the brain and visceral organs of patients with RVCL has been unclear. Here, we report the clinicopathologic features of an autopsied patient with a heterozygous T249fs mutation in TREX1. The patient showed the clinical phenotype of vasculopathy with retinopathy, nephropathy, and stroke. CT with contrast enhancement demonstrated a tumorous lesion in the subcortical white matter. Histologically, the lesion consisted of confluent foci of necrosis with calcification and fibrous thickening of small vessel walls. TREX1 immunohistochemistry demonstrated positivity in the nuclei of cells in the CNS and visceral organs, indicating aberrant localization of the truncated protein, and the expression was remarkable in oligodendrocytes within the lesion, suggesting possible involvement of the protein in the pathomechanism of vasculopathy leading to white matter degeneration.

    DOI： 10.1093/jnen/nly115

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  • HTRA1 Mutations Identified in Symptomatic Carriers Have the Property of Interfering the Trimer-Dependent Activation Cascade. 査読 国際誌

    Masahiro Uemura, Hiroaki Nozaki, Akihide Koyama, Naoko Sakai, Shoichiro Ando, Masato Kanazawa, Taisuke Kato, Osamu Onodera

    Frontiers in neurology   10   693 - 693   2019年

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    記述言語：英語  

    Background: Mutations in the high-temperature requirement A serine peptidase 1 (HTRA1) cause cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL). Most carriers for HTRA1 mutations are asymptomatic, but more than 10 mutations have been reported in symptomatic carriers. The molecular differences between the mutations identified in symptomatic carriers and mutations identified only in CARASIL patients are unclear. HTRA1 is a serine protease that forms homotrimers, with each HTRA1 subunit activating the adjacent HTRA1 via the sensor domain of loop 3 (L3) and the activation domain of loop D (LD). Previously, we analyzed four HTRA1 mutant proteins identified in symptomatic carriers and found that they were unable to form trimers or had mutations in the LD or L3 domain. The mutant HTRA1s with these properties are presumed to inhibit trimer-dependent activation cascade. Indeed, these mutant HTRA1s inhibited wild-type (WT) protease activity. In this study, we further analyzed 15 missense HTRA1s to clarify the molecular character of mutant HTRA1s identified in symptomatic carriers. Methods: We analyzed 12 missense HTRA1s identified in symptomatic carriers (hetero-HTRA1) and three missense HTRA1s found only in CARASIL (CARASIL-HTRA1). The protease activity of the purified recombinant mutant HTRA1s was measured using fluorescein isothiocyanate-labeled casein as substrate. Oligomeric structure was evaluated by size-exclusion chromatography. The protease activities of mixtures of WT with each mutant HTRA1 were also measured. Results: Five hetero-HTRA1s had normal protease activity and were excluded from further analysis. Four of the seven hetero-HTRA1s and one of the three CARASIL-HTRA1s were unable to form trimers. The other three hetero-HTRA1s had mutations in the LD domain. Together with our previous work, 10 of 11 hetero-HTRA1s and two of six CARASIL-HTRA1s were either defective in trimerization or had mutations in the LD or L3 domain (P = 0.006). By contrast, eight of 11 hetero-HTRA1s and two of six CARASIL-HTRA1 inhibited WT protease activity (P = 0.162). Conclusions: HTRA1 mutations identified in symptomatic carriers have the property of interfering the trimer-dependent activation cascade of HTRA1.

    DOI： 10.3389/fneur.2019.00693

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  • CADM1 is a diagnostic marker in early-stage mycosis fungoides: Multicenter study of 58 cases. 査読 国際誌

    Yuki A, Shinkuma S, Hayashi R, Fujikawa H, Kato T, Homma E, Hamade Y, Onodera O, Matsuoka M, Shimizu H, Iwata H, Abe R

    Journal of the American Academy of Dermatology   79 ( 6 )   1039 - 1046   2018年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.jaad.2018.06.025

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  • Robustness and Vulnerability of the Autoregulatory System That Maintains Nuclear TDP-43 Levels: A Trade-off Hypothesis for ALS Pathology Based on in Silico Data. 査読 国際誌

    Akihiro Sugai, Taisuke Kato, Akihide Koyama, Yuka Koike, Sou Kasahara, Takuya Konno, Tomohiko Ishihara, Osamu Onodera

    Frontiers in neuroscience   12   28 - 28   2018年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Abnormal accumulation of TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) in the cytoplasm and its disappearance from the nucleus are pathological features of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia (ALS/FTD) and are directly involved in the pathogenesis of these conditions. TDP-43 is an essential nuclear protein that readily aggregates in a concentration-dependent manner. Therefore, cells must strictly maintain an appropriate amount of nuclear TDP-43. In one relevant maintenance mechanism, TDP-43 binds to its pre-mRNA and promotes alternative splicing, resulting in mRNA degradation via nonsense-mediated mRNA decay. The level of nuclear TDP-43 is tightly regulated by these mechanisms, which control the amount of mRNA that may be translated. Based on the results of previous experiments, we developed an in silico model that mimics the intracellular dynamics of TDP-43 and examined TDP-43 metabolism under various conditions. We discovered an inherent trade-off in this mechanism between transcriptional redundancy, which maintains the robustness of TDP-43 metabolism, and vulnerability to specific interfering factors. These factors include an increased tendency of TDP-43 to aggregate, impaired nuclear-cytoplasmic TDP-43 transport, and a decreased efficiency of degrading abnormal proteins, all of which are functional abnormalities related to the gene that causes familial ALS/FTD. When these conditions continue at a certain intensity, the vulnerability of the autoregulatory machinery becomes apparent over time, and transcriptional redundancy enters a vicious cycle that ultimately results in TDP-43 pathology. The results obtained using this in silico model reveal the difference in TDP-43 metabolism between normal and disease states. Furthermore, using this model, we simulated the effect of a decrease in TDP-43 transcription and found that this decrease improved TDP-43 pathology and suppressed the abnormal propagation of TDP-43. Therefore, we propose a potential therapeutic strategy to suppress transcriptional redundancy, which is the driving force of the pathological condition caused by the specific factors described above, in patients with ALS presenting with TDP-43 pathology. An ALS animal model exhibiting TDP-43 pathology without overexpression of exogenous TDP-43 should be developed to investigate the effect of alleviating the transcriptional redundancy of TARDBP.

    DOI： 10.3389/fnins.2018.00028

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  • Increased cytoplasmic TARDBP mRNA in affected spinal motor neurons in ALS caused by abnormal autoregulation of TDP-43 査読

    Akihide Koyama, Akihiro Sugai, Taisuke Kato, Tomohiko Ishihara, Atsushi Shiga, Yasuko Toyoshima, Misaki Koyama, Takuya Konno, Sachiko Hirokawa, Akio Yokoseki, Masatoyo Nishizawa, Akiyoshi Kakita, Hitoshi Takahashi, Osamu Onodera

    NUCLEIC ACIDS RESEARCH   44 ( 12 )   5820 - 5836   2016年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1093/nar/gkw499

    Web of Science

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  • Heterogeneity of cerebral TDP-43 pathology in sporadic amyotrophic lateral sclerosis: Evidence for clinico-pathologic subtypes 査読

    Ryoko Takeuchi, Mari Tada, Atsushi Shiga, Yasuko Toyoshima, Takuya Konno, Tomoe Sato, Hiroaki Nozaki, Taisuke Kato, Masao Horie, Hiroshi Shimizu, Hirohide Takebayashi, Osamu Onodera, Masatoyo Nishizawa, Akiyoshi Kakita, Hitoshi Takahashi

    ACTA NEUROPATHOLOGICA COMMUNICATIONS   4 ( 1 )   61   2016年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1186/s40478-016-0335-2

    Web of Science

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  • Distinct molecular mechanisms of HTRA1 mutants in manifesting heterozygotes with CARASIL. 査読

    Nozaki H, Kato T, Nihonmatsu M, Saito Y, Mizuta I, Noda T, Koike R, Miyazaki K, Kaito M, Ito S, Makino M, Koyama A, Shiga A, Uemura M, Sekine Y, Murakami A, Moritani S, Hara K, Yokoseki A, Kuwano R, Endo N, Momotsu T, Yoshida M, Nishizawa M, Mizuno T, Onodera O

    Neurology   86 ( 21 )   1964 - 74   2016年5月

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  • Neurobehavioral Differences Between Mice Receiving Distinct Neuregulin Variants as Neonates; Impact on Sensitivity to MK-801 査読

    Kato T, Abe Y, Hirokawa S, Iwakura Y, Mizuno M, Namba H, Nawa H

    CURRENT MOLECULAR MEDICINE   15 ( 3 )   222 - 236   2015年

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  • Decreased number of Gemini of coiled bodies and U12 snRNA level in amyotrophic lateral sclerosis 査読

    Tomohiko Ishihara, Yuko Ariizumi, Atsushi Shiga, Taisuke Kato, Chun-Feng Tan, Tatsuya Sato, Yukari Miki, Mariko Yokoo, Takeshi Fujino, Akihide Koyama, Akio Yokoseki, Masatoyo Nishizawa, Akiyoshi Kakita, Hitoshi Takahashi, Osamu Onodera

    HUMAN MOLECULAR GENETICS   22 ( 20 )   4136 - 4147   2013年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1093/hmg/ddt262

    Web of Science

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  • Transient exposure of neonatal mice to neuregulin-1 results in hyperdopaminergic states in adulthood: implication in neurodevelopmental hypothesis for schizophrenia (vol 16, pg 307-320, 2011) 査読

    Kato T, Abe Y, Sotoyama H, Kakita A, Kominami R, Hirokawa S, Ozaki M, Takahashi H, Nawa H

    MOLECULAR PSYCHIATRY   18 ( 8 )   951   2013年8月

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  • Japanese amyotrophic lateral sclerosis patients with GGGGCC hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 査読

    Takuya Konno, Atsushi Shiga, Akira Tsujino, Akihiro Sugai, Taisuke Kato, Kazuaki Kanai, Akio Yokoseki, Hiroto Eguchi, Satoshi Kuwabara, Masatoyo Nishizawa, Hitoshi Takahashi, Osamu Onodera

    Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry   84 ( 4 )   398 - 401   2013年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：BMJ Publishing Group  

    DOI： 10.1136/jnnp-2012-302272

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  • Alteration of POLDIP3 Splicing Associated with Loss of Function of TDP-43 in Tissues Affected with ALS 査読

    Atsushi Shiga, Tomohiko Ishihara, Akinori Miyashita, Misaki Kuwabara, Taisuke Kato, Norihiro Watanabe, Akie Yamahira, Chigusa Kondo, Akio Yokoseki, Masuhiro Takahashi, Ryozo Kuwano, Akiyoshi Kakita, Masatoyo Nishizawa, Hitoshi Takahashi, Osamu Onodera

    PLOS ONE   7 ( 8 )   e43120   2012年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1371/journal.pone.0043120

    Web of Science

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  • [CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) and CARASIL (Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy)]. 査読

    Kato T, Nishizawa M, Onodera M

    Nihon rinsho. Japanese journal of clinical medicine   69 Suppl 10 ( 1012 )   320 - 324   2011年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：Pt 2  

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  • Cerebral small-vessel disease protein HTRA1 controls the amount of TGF-β1 via cleavage of proTGF-β1. 査読

    Shiga A, Nozaki H, Yokoseki A, Nihonmatsu M, Kawata H, Kato T, Koyama A, Arima K, Ikeda M, Katada S, Toyoshima Y, Takahashi H, Tanaka A, Nakano I, Ikeuchi T, Nishizawa M, Onodera O

    Human molecular genetics   20 ( 9 )   1800 - 1810   2011年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1093/hmg/ddr063

    Web of Science

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  • Neuregulin-1 signals from the periphery regulate AMPA receptor sensitivity and expression in GABAergic interneurons in developing neocortex. 査読

    Abe Yuichi, Namba Hisaaki, Kato Taisuke, Iwakura Yuriko, Nawa Hiroyuki

    J Neurosci   31 ( 15 )   5699 - 5709   2011年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1523/JNEUROSCI.3477-10.2011

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  • Neuregulin-1 Signals from the Periphery Regulate AMPA Receptor Sensitivity and Expression in GABAergic Interneurons in Developing Neocortex 査読

    Yuichi Abe, Hisaaki Namba, Taisuke Kato, Yuriko Iwakura, Hiroyuki Nawa

    JOURNAL OF NEUROSCIENCE   31 ( 15 )   5699 - 5709   2011年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1523/JNEUROSCI.3477-10.2011

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  • Transient exposure of neonatal mice to neuregulin-1 results in hyperdopaminergic states in adulthood: implication in neurodevelopmental hypothesis for schizophrenia. 査読

    Kato T, Abe Y, Sotoyama H, Kakita A, Kominami R, Hirokawa S, Ozaki M, Takahashi H, Nawa H

    Mol Psychiatry   16 ( 3 )   307 - 320   2011年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/mp.2010.10

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  • Transient exposure of neonatal mice to neuregulin-1 results in hyperdopaminergic states in adulthood: implication in neurodevelopmental hypothesis for schizophrenia 査読

    T. Kato, Y. Abe, H. Sotoyama, A. Kakita, R. Kominami, S. Hirokawa, M. Ozaki, H. Takahashi, H. Nawa

    MOLECULAR PSYCHIATRY   16 ( 3 )   307 - 320   2011年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/mp.2010.10

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  • Phenotypic Characterization of Transgenic Mice Overexpressing Neuregulin-1 査読

    Taisuke Kato, Atsushi Kasai, Makoto Mizuno, Liang Fengyi, Norihito Shintani, Sadaaki Maeda, Minesuke Yokoyama, Miwako Ozaki, Hiroyuki Nawa

    PLOS ONE   5 ( 12 )   e14185   2010年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1371/journal.pone.0014185

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  • Antipsychotic Potential of Quinazoline ErbB1 Inhibitors in a Schizophrenia Model Established With Neonatal Hippocampal Lesioning 査読

    Makoto Mizuno, Yuriko Iwakura, Masako Shibuya, Yingjun Zheng, Takeyoshi Eda, Taisuke Kato, Yohei Takasu, Hiroyuki Nawa

    JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES   114 ( 3 )   320 - 331   2010年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1254/jphs.10099FP

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  • Measurement and comparison of serum neuregulin 1 immunoreactivity in control subjects and patients with schizophrenia: an influence of its genetic polymorphism 査読

    M. Shibuya, E. Komi, R. Wang, T. Kato, Y. Watanabe, M. Sakai, M. Ozaki, T. Someya, H. Nawa

    JOURNAL OF NEURAL TRANSMISSION   117 ( 7 )   887 - 895   2010年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1007/s00702-010-0418-3

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  • Measurement and comparison of serum neuregulin 1 immunoreactivity in control subjects and patients with schizophrenia: an influence of its genetic polymorphism. 査読

    Shibuya M, Komi E, Wang R, Kato T, Watanabe Y, Sakai M, Ozaki M, Someya T, Nawa H

    J Neural Transm   117 ( 7 )   887 - 895   2010年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1007/s00702-010-0418-3

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  • Distinct ErbB receptor binding and signaling of neuregulin-1 splicing isoforms 査読

    Wang Ran, Iwakura Yuriko, Takei Nobuyuki, Ishizuka Yuta, Zheng Yingjun, Kato Taisuke, Higashiyama Shigeki, Nawa Hiroyuki

    NEUROSCIENCE RESEARCH   68   E142   2010年

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  • Molecular pathology of ErbB signaling in schizophrenia and its models 査読

    Nawa Hiroyuki, Mizuno Makoto, Sotoyama Hidekazu, Zheng Yingjun, Kato Taisuke, Abe Yuichi, Sakai Miwako, Shibuya Masako, Eda Takeyoshi, Wang Ran, Araki Kazuaki, Ishizuka Yuta, Takei Nobuyuki, Iwakura Yuriko, Namba Hisaaki

    NEUROSCIENCE RESEARCH   65   S31   2009年

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  • Neonatal exposure to neuregulin-1 results in distinct behavioral abnormalities in mice; Comparison with other cytokine treatments 査読

    Nawa H, Kato T, Abe Y, Mizuno M, Araki K, Takei N, Ozaki M

    SCHIZOPHRENIA BULLETIN   33 ( 2 )   320   2007年3月

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  • In vivo action of ErbB ligands on synaptic development and neurobehavioral consequences: implications in schizophrenia 査読

    Nawa H, Kato T, Tsuda N, Mizuno M, Takei N, Ozaki M, Yokomaku D

    JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY   98   80   2006年7月

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MISC

  • TDP-43 differentially propagates to induce degeneration in the motor circuit

    坪口晋太朗, 中村由香, 石原智彦, 加藤泰介, 佐藤時春, 小山哲秀, 森秀樹, 小池佑佳, 小野寺理, 小野寺理, 上野将紀

    Dementia Japan   37 ( 4 )   2023年

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  • TDP-43変異型により異なる病態進展特性の解析

    森秀樹, 坪口晋太朗, 佐藤時春, 中村由香, 加藤泰介, 須貝章弘, 小野寺理, 上野将紀

    Dementia Japan   37 ( 4 )   2023年

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  • 遺伝性脳小血管病モデルから見えてきたmatrisomeの破綻と治療法の展望

    加藤泰介, 眞鍋理一郎, 五十嵐博中, 亀谷富由樹, 齊藤聡, 畠野雄也, 安藤昭一朗, 福永雅喜, 佐藤俊哉, 齋藤理恵, 豊島靖子, 河田浩敏, 村山繁雄, 柿田明美, 長谷川成人, 猪原匡史, 西澤正豊, 辻省次, 小野寺理

    Dementia Japan   36 ( 4 )   2022年

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  • Matrisomeの擾乱から見た脳小血管病の分子病態と治療法への展望

    加藤泰介, 眞鍋理一郎, 五十嵐博中, 亀谷富由樹, 齊藤聡, 畠野雄也, 安藤昭一朗, 福永雅喜, 佐藤俊哉, 齋藤理恵, 豊島靖子, 河田浩敏, 村山繁雄, 柿田明美, 長谷川成人, 猪原匡史, 西澤正豊, 辻省次, 小野寺理

    Dementia Japan   36 ( 4 )   2022年

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  • マウスモデルにおける直接皮質脊髄路接続を介するTDP-43の拡散

    TSUBOGUCHI Shintaro, NAKAMURA Yuka, ISHIHARA Tomohiko, KATO Taisuke, KOYAMA Akihide, SATO Tokiharu, YOSHIDA Yutaka, UENO Masaki, ONODERA Osamu

    日本神経学会学術大会プログラム・抄録集   61st   2020年

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  • Type IV collagen α1の3'UTRの新規変異による脳小血管病

    酒井 直子, 上村 昌寛, 加藤 泰介, 安藤 昭一朗, 野崎 洋明, 亀井 博之, 加藤 元博, 小野寺 理

    臨床神経学   59 ( Suppl. )   S327 - S327   2019年11月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症モデルマウスに対するゲノム編集効果

    小池 佑佳, 加藤 泰介, 廣川 祥子, 小林 憲太, 辻 省次, 小野寺 理

    神経治療学   36 ( 6 )   S218 - S218   2019年10月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経治療学会  

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  • Therapeutic strategy based on genome editing for dentatorubral-pallidoluysian atrophy(和訳中)

    Koike Yuka, 加藤 泰介, 廣川 祥子, 小林 憲太, 辻 省次, 小野寺 理

    てんかん研究   37 ( 2 )   549 - 549   2019年9月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本てんかん学会  

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  • 家族性脳小血管病患者で報告された変異型HTRA1蛋白質の機能解析

    上村 昌寛, 野崎 洋明, 加藤 泰介, 小山 哲秀, 小野寺 理

    生命科学系学会合同年次大会   2017年度   [1P - 1241]   2017年12月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：生命科学系学会合同年次大会運営事務局  

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  • 血管性認知症の再定義(Serine protease HTRA1 deficiency induces arteriopathy in cerebral small vessels)

    加藤 泰介, 関根 有美, 藤田 菜摘, 野崎 洋明, 廣川 祥子, 佐藤 俊哉, 辻 省次, 小野寺 理

    生命科学系学会合同年次大会   2017年度   [1PW21 - 5]   2017年12月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：生命科学系学会合同年次大会運営事務局  

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  • 家族性脳小血管病患者で報告された変異型HTRA1蛋白質の機能解析

    上村 昌寛, 野崎 洋明, 加藤 泰介, 小山 哲秀, 小野寺 理

    生命科学系学会合同年次大会   2017年度   [1P - 1241]   2017年12月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：生命科学系学会合同年次大会運営事務局  

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  • 血管性認知症の再定義 脳の小血管におけるセリンプロテアーゼHTRA1欠損は動脈症を誘発する(Serine protease HTRA1 deficiency induces arteriopathy in cerebral small vessels)

    加藤 泰介, 関根 有美, 藤田 菜摘, 野崎 洋明, 廣川 祥子, 佐藤 俊哉, 辻 省次, 小野寺 理

    生命科学系学会合同年次大会   2017年度   [1PW21 - 5]   2017年12月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：生命科学系学会合同年次大会運営事務局  

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  • RVCL関連変異の細胞内局在についての検討

    笠原 杏子, 加藤 泰介, 野崎 洋明, 小山 哲秀, 小野寺 理

    Dementia Japan   31 ( 4 )   572 - 572   2017年10月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本認知症学会  

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  • CARASILでのヘテロ接合体におけるHTRA1変異の異なる発症機序(Distinct mechanisms of HTRA1 mutants in manifesting heterozygotes with CARASIL)

    野崎 洋明, 加藤 泰介, 水田 依久子, 水野 敏樹, 西澤 正豊, 小野寺 理

    日本内科学会雑誌   106 ( Suppl. )   184 - 184   2017年2月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本内科学会  

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  • Distinct Molecular Mechanisms of Htra1 Mutants in Manifesting Heterozygotes With Carasil

    Hiroaki Nozaki, Taisuke Kato, Megumi Nihonmatsu, Yohei Saito, Ikuko Mizuta, Tomoko Noda, Ryoko Koike, Kazuhide Miyazaki, Muichi Kaito, Shoichi Ito, Masahiro Makino, Akihide Koyama

    STROKE   48   2017年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • Distinct mechanisms of HTRA1 mutants in manifesting heterozygotes with CARASIL(和訳中)

    野崎 洋明, 加藤 泰介, 水田 依久子, 野田 智子, 宮崎 一秀, 吉田 眞理, 西澤 正豊, 水野 敏樹, 小野寺 理

    Dementia Japan   30 ( 4 )   533 - 533   2016年10月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本認知症学会  

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  • ヘテロ接合体でCARASILを呈するHTRA1変異の特有の機序(Distinct mechanisms of HTRA1 mutants in manifesting heterozygotes with CARASIL)

    野崎 洋明, 加藤 泰介, 水田 依久子, 野田 智子, 宮崎 一秀, 吉田 眞理, 西澤 正豊, 水野 敏樹, 小野寺 理

    Dementia Japan   30 ( 4 )   533 - 533   2016年10月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本認知症学会  

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  • Emerging molecular mechanism for cerebral small vessel disease: Lessons from hereditary small vessel disease

    Osamu Onodera, Yumi Sekine, Taisuke Kato, Akihide Koyama, Hiroaki Nozaki, Masatoyo Nishizawa

    NEUROLOGY AND CLINICAL NEUROSCIENCE   3 ( 1 )   7 - 13   2015年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：書評論文，書評，文献紹介等  

    DOI： 10.1111/ncn3.134

    Web of Science

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  • 異常タンパク伝播仮説に基づく神経疾患の画期的治療法の開発 ALSではいつ細胞障害が始まるのか?TDP-43陽性封入体との関係

    小野寺理, 須貝章弘, 小山哲秀, 加藤泰介, 志賀篤, 今野卓哉, 小山美咲, 石原智彦, 西澤正豊

    異常タンパク伝播仮説に基づく神経疾患の画期的治療法の開発 平成26年度 総括・分担研究報告書   2015年

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  • 核内TDP-43減少は細胞質内TDP-43 mRNA増加をもたらす

    須貝 章弘, 小山 哲秀, 加藤 泰介, 今野 卓哉, 石原 智彦, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   54 ( Suppl. )   S62 - S62   2014年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • ALS関連TARDBP遺伝子変異は自身の選択的スプライシングに影響をおよぼすか?

    今野 卓哉, 小山 哲秀, 逸見 文昭, 小山 美咲, 須貝 章弘, 加藤 泰介, 石原 智彦, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   54 ( Suppl. )   S200 - S200   2014年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • TGFβ1過剰発現マウスは脳小血管壁細胞の異常をきたす

    関根 有美, 加藤 泰介, 野崎 洋明, 廣川 祥子, 佐藤 俊哉, 志賀 篤, 笹岡 敏邦, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   54 ( Suppl. )   S5 - S5   2014年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • HTRA1変異ヘテロ接合者における脳小血管病の発症機序

    野崎 洋明, 加藤 泰介, 齊藤 洋兵, 小山 哲秀, 西澤 正豊, 小野寺 理

    Dementia Japan   28 ( 4 )   475 - 475   2014年10月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本認知症学会  

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  • 神経変性疾患に関する調査研究 TDP-43 mRNAのポリA選択とスプライシングを介した自己蛋白量の制御機構

    小野寺理, 須貝章弘, 小山哲秀, 加藤泰介, 志賀篤, 今野卓哉, 小山美咲, 石原智彦, 西澤正豊

    神経変性疾患に関する調査研究 平成25年度 総括・分担研究報告書   2014年

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  • 異常タンパク伝播仮説に基づく神経疾患の画期的治療法の開発 TDP-43量は自己mRNAのpolyA選択,スプライシング,核貯留の協働により制御される

    須貝章弘, 小山哲秀, 加藤泰介, 志賀篤, 今野卓哉, 小山美咲, 石原智彦, 西澤正豊, 小野寺理

    異常タンパク伝播仮説に基づく神経疾患の画期的治療法の開発 平成25年度 総括・分担研究報告書   2014年

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  • 周皮細胞被覆率の解析による脳小血管障害評価法の検討

    関根 有美, 加藤 泰介, 野崎 洋明, 廣川 祥子, 佐藤 俊哉, 志賀 篤, 横山 峯介, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   53 ( 12 )   1477 - 1477   2013年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • TDP-43量はTDP-43に惹起される自己mRNAのスプライシングで制御される

    須貝 章弘, 小山 哲秀, 今野 卓哉, 加藤 泰介, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   53 ( 12 )   1411 - 1411   2013年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • Dominant negative効果をもつ変異型HTRA1はヘテロ接合体でも脳小血管病を引き起こす

    野崎 洋明, 斉藤 洋平, 二本松 萌, 小山 哲秀, 加藤 泰介, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   53 ( 12 )   1540 - 1540   2013年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 片側アリルにのみHTRA1ミスセンス変異を有する例でも脳小血管病を引き起こす

    野崎 洋明, 二本松 萌, 斎藤 洋兵, 針生 真弥, 水野 敏樹, 水田 依久子, 志賀 篤, 小山 哲秀, 加藤 泰介, 野田 智子, 垣内 無一, 伊藤 彰一, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   52 ( 12 )   1400 - 1400   2012年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 本邦におけるc9FTD/ALSの遺伝・病理学的検討

    今野 卓哉, 志賀 篤, 辻野 彰, 加藤 泰介, 金井 数明, 横関 明男, 江口 博人, 桑原 聡, 西澤 正豊, 高橋 均, 小野寺 理

    臨床神経学   52 ( 12 )   1549 - 1549   2012年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 統合失調症におけるサイトカイン Cytokines in Schizophrenia Pathology (特集 特集 酸化ストレス・炎症と精神疾患)

    那波 宏之, 永野 忠聖, 加藤 泰介

    分子精神医学   12 ( 1 )   2 - 8   2012年1月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：先端医学社  

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    その他リンク： http://search.jamas.or.jp/link/ui/2012119846

  • 神経変性疾患に関する調査研究 RNA代謝異常の観点から TDP-43の自己調節機能の観点からのALSの病態機序の考察

    小野寺理, 横関明男, 有泉優子, 佐藤達哉, 近藤千草, 石原智彦, 桑原美咲, 今野拓也, 加藤泰介, 西澤正豊, 小山哲秀, 志賀篤, 譚春風, 豊島靖子, 高橋均, 廣川祥子, 佐藤俊哉, 横山峰介

    神経変性疾患に関する調査研究 平成23年度 総括・分担研究報告書   2012年

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  • 神経変性疾患に関する調査研究 C9ORF72遺伝子のGGGGCCリピートの異常伸長を認めたFALS

    小野寺理, 今野卓哉, 志賀篤, 辻野彰, 加藤泰介, 金井数明, 横関明男, 江口博人, 桑原聡, 西澤正豊, 高橋均

    神経変性疾患に関する調査研究 平成23年度 総括・分担研究報告書   2012年

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  • 【認知症学 下-その解明と治療の最新知見-】 臨床編 血管性認知症とその類縁疾患 CADASIL(皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症)とCARASIL(皮質下梗塞と白質脳症を伴う脳常染色体劣性動脈症)

    加藤 泰介, 西澤 正豊, 小野寺 理

    日本臨床   69 ( 増刊10 認知症学(下) )   320 - 324   2011年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(株)日本臨床社  

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  • 神経発達期ニューレグリン-1過剰シグナルが及ぼす認知行動機能と聴覚機能への影響

    加藤 泰介, 阿部 佑一, 那波 宏之, 木南 凌, 廣川 祥子, 田中 稔, 水野 誠, Kato Taisuke, Abe Yuichi, Nawa Hiroyuki, Kominami Ryo, Hirokawa Shoko, Tanaka Minoru, Mizuno Makoto

    新潟医学会雑誌   124 ( 12 )   683 - 690   2010年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：新潟医学会  

    ニューレグリン-1 (Neuregulin-1: NRG1) は統合失調症の感受性遺伝子として報告された神経栄養因子である. これまでに様々なNRG1遺伝子の遺伝子改変マウスが作られ, 統合失調症モデル動物としての評価が行われてきた. NRG1は細胞移動・軸策誘導・ミエリン形成等の中枢神経系発達を制御する機能を担っている. また, NRG1は末梢神経系においても栄養因子として働き, 内耳蛸牛神経細胞の生存に関わっている. そして, NRG1と受容体であるErbBシグナルの異常は聴力の低下を引き起こすことが知られている. 従って, NRG1シグナルの障害は異常な神経発達を引き起こすと考えられる. 遺伝的要因に加えて胎児の低酸素障害などの環境因子も統合朱謂症のリスク因子と考えられており, これらはNRG1の発現異常も誘導する. よって遺伝的背景・環境要因は共に異常なNRG1シグナルを引き起こすことによって, 神経発達障害という統合失調症の原因仮説に結びつくことが予想される. 今回私は, 神経発達段階での過剰NRG1シグナルと統合失調症発症リスクとの関係を検討した. 新生仔マウスに対して組換えNRG1ペプチドを投与した後, 認知行動解析による評価を行った. プレパルスインヒビション (prepulse inhibition: PPI) は不必要な情報を取り除く知覚フィルター機能を評価するものであり, 統合失調症で低下が報告されている. 動物モデルを用いたPPIの測定は音驚愕反応を用いて行われ, NRG1遺伝子改変マウスにも障害が報告されている. しかしながら, これまでの遺伝子改変マウスは全身性変異でありながら聴覚機能を調べられた例はない. そこで私はNRG1投与マウスの認知機能に加えて聴覚機能の解析も同時に行った. 認知行動解析の結果, NRG1投与マウスは劇的なPPIの低下と, 音条件付け学習の低下を示した. 加えて, 統合失調症の陰性症状を反映すると考えられている社会性行動にも障害が見られた. しかしながら聴性脳幹反応を用いた聴覚機能解析の結果, このマウスには重度の聴力異常があることが分かった. この結果はこれまでに報告されてきたNRG1ミュータントマウスのPPIの低下には聴覚系への影響が関わっているという重要な懸念を示唆するものである. だが, 聴覚系が関与しない社会性行動試験の結果は遺伝子改変マウスの異常形質を再現するものであり, 神経発達段階でNRG1シグナルの異常がこの疾患に何らかの関わり持っている可能性を示している.

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    その他リンク： http://hdl.handle.net/10191/28910

  • 神経栄養因子暴露に対するドーパミン神経回路発達の脆弱性 統合失調症との関連

    那波 宏之, 水野 誠, 加藤 泰介, 阿部 佑一, 坂井 美和子, 澁谷 雅子, 江田 岳, 王 冉, 荒木 一明, 石塚 佑太, 武井 延之, 岩倉 百合子, 難波 寿明, 外山 英和

    生化学   82 ( 9 )   883 - 883   2010年9月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(公社)日本生化学会  

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  • モデル動物を用いた精神疾患のメカニズム研究 脳発達の視点から 末梢性サイトカインによるドーパミン神経回路発達の脆弱性と統合失調症

    那波 宏之, 外山 英和, 水野 誠, 加藤 泰介, 岩倉 百合子, 武井 延之, 難波 寿明

    日本臨床精神神経薬理学会・日本神経精神薬理学会合同年会プログラム・抄録集   20回・40回   53 - 53   2010年9月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本臨床精神神経薬理学会・日本神経精神薬理学会  

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  • ニューレグリン1亜型の示すErbB受容体親和性差とシグナル変化(Distinct ErbB receptor binding and signaling of neuregulin-1 splicing isoforms)

    王 冉, 岩倉 百合子, 武井 延之, 石塚 佑太, 鄭 英君, 加藤 泰介, 東山 繁樹, 那波 宏之

    神経化学   49 ( 2-3 )   544 - 544   2010年8月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本神経化学会  

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  • 霊長類を用いた精神神経疾患モデルの現況と展望 上皮成長因子受容体リガンドを用いた統合失調症モデル動物(Schizophrenia animal models established with ErbB receptor ligands)

    那波 宏之, 水野 誠, 外山 英和, 鄭 英君, 加藤 泰介, 阿部 佑一, 坂井 美和子, 渋谷 雅子, 江田 岳誉, 王 冉, 荒木 一明, 石塚 佑太, 武井 延之, 岩倉 百合子, 難波 寿明

    神経化学   48 ( 2-3 )   184 - 184   2009年6月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本神経化学会  

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講演・口頭発表等

  • Gene therapy for DRPLA model mice by AAV-delivered CRISPR / Cas9

    Taisuke Kato, Sachiko Hirokawa, Kenta Kobayashi, Shoji Tsuji, Osamu Onodera

    Genome Engineering: From Mechanisms to Therapies, Keystone Symposia Conference  2019年2月 

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    開催年月日： 2019年2月

    記述言語：英語   会議種別：口頭発表（一般）  

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  • Therapeutic strategy based on genome editing by CRISPR/Cas9 for polyglutamine disease using DRPLA modelTherapeutic stra

    Taisuke Kato, Sachiko Hirokawa, Kenta Kobayashi, Shoji Tsuji, Osamu Onodera

    Advances in Neurodegenerative Disease Research and Therapy. Keystone Symposia Conference.  2018年6月 

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    開催年月日： 2018年6月

    記述言語：英語   会議種別：口頭発表（一般）  

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  • Serine protease HTRA1 deficiency induces arteriopathy in cerebral small vessels. 招待

    Taisuke Kato, Yumi Sekine, Natsumi Fujita, Hiroaki Nozaki, Sachiko Hirokawa, Toshiya Sato, Shoji Tsuji, Osamu Onodera

    2017年度生命科学系学会合同年次大会  2017年12月 

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    開催年月日： 2017年12月

    記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）  

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  • セリンプロテアーゼHTRA1の機能欠損は、脳小血管病を引き起こす 招待

    Taisuke Kato, Yumi Sekine, Natsumi Fujita, Hiroaki Nozaki, Sachiko Hirokawa, Toshiya Sato, Osamu Onodera

    第40回日本神経科学大会  2017年7月 

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    開催年月日： 2017年7月

    記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

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受賞

  • 学会賞

    2024年11月   日本認知症学会  

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  • 夏のワークショップ若手優秀発表賞受賞

    2014年   包括型脳科学研究推進支援ネットワーク   筋萎縮性側索硬化症運動神経細胞におけるTDP-43 mRNAの細胞内局在解析

    加藤 泰介

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共同研究・競争的資金等の研究

  • 脳小血管の細胞外基質の摂動を起こす細胞群の同定と、その制御機構の解読

    研究課題/領域番号：22H00466

    2022年4月 - 2025年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：基盤研究(A)

    提供機関：日本学術振興会

    小野寺 理, 加藤 泰介, 塚田 啓道, 齋藤 理恵

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    配分額：42510000円 （ 直接経費：32700000円 、 間接経費：9810000円 ）

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  • 脳小血管線維化促進細胞の同定による脳小血管老化の解明

    研究課題/領域番号：22H02981

    2022年4月 - 2025年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：基盤研究(B)

    提供機関：日本学術振興会

    加藤 泰介, 須貝 章弘

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    配分額：17290000円 （ 直接経費：13300000円 、 間接経費：3990000円 ）

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  • 脳小血管線維化促進細胞の同定による脳小血管老化の解明

    研究課題/領域番号：23K24242

    2022年4月 - 2025年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：基盤研究(B)

    提供機関：日本学術振興会

    加藤 泰介, 須貝 章弘

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    配分額：17290000円 （ 直接経費：13300000円 、 間接経費：3990000円 ）

    脳小血管を侵す脳小血管病は、高齢者に頻発し、直接的、間接的に認知症に深く関わっている。我々は、孤発性脳小血管病と、病理像が類似する遺伝性脳小血管病CARASILの研究から、脳小血管病の病態解明を進めてきた。その結果、これまで細胞変性による二次的な変化として考えられてきた脳小血管壁への細胞外マトリクスタンパク質の蓄積が一次的な病態メカニズムであることを見出している。CARASILの背景は、プロテアーゼであるHTRA1の欠失による分解不全にある。CARASILモデルマウスであるHTRA1 KOマウスは、CARASIL類似の脳小血管障害表現型を呈する。我々の過去の研究から、カンデサルタンがHTRA1 KOマウスの脳小血管病態表現型を軽減することを見出している。本研究は、CARASIL脳小血管病態のメカニズムとして、加齢とともに脳血管環境に発生する少数の病因形質獲得細胞が関わると仮説を立て、この細胞の同定をシングルセルRNA-seqを用いて同定を目指すものである。 これまでの実施により我々は、4ヵ月齢の若齢期より野生型マウスデータn=3/HTRA1 KOマウスデータ： n=4、24ヵ月齢の高齢期より野生型マウスデータn=3/HTRA1 KOマウスデータ： n=4、さらにカンデサルタンを投与したHTRA1 KOマウスデータ：n=3のシングルセルトランスクリプトームデータの取得を終えた。
    Seuratによる全細胞データの統合の後、各細胞種クラスタ―データを抽出し、再度UMAPによるサブクラスタ―化を行い、各細胞種における老化性細胞形質変化とHTRA1機能喪失による影響について解析を行った。その結果、血管内皮細胞において、加齢によって増加し、HTRA1機能喪失によってさらに増加し、その増加がカンデサルタンによって抑制される細胞クラスターの存在を突き止めた。

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  • 細胞老化から解く、真のTDP-43プロテイノパチー分子機構への挑戦

    研究課題/領域番号：21K19442

    2021年7月 - 2024年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：挑戦的研究(萌芽)

    提供機関：日本学術振興会

    加藤 泰介

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    配分額：6500000円 （ 直接経費：5000000円 、 間接経費：1500000円 ）

    核内タンパク質であるTDP-43が細胞質内で封入体を形成するTDP-43プロテイノパチーは、前頭側頭葉変性症 (FTLD-TDP)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)を始めとする多様な疾患群で認められるが、これら疾患は全て、中年期以降の一定年齢を超えて発症することから加齢の関与が強く疑われている。In vitroで細胞は老化し、細胞老化を誘導する方法にはいくつかの手法はあるが、いずれにおいても主要な要因はDNA損傷である。従来考えられていたよりもはるかに細胞老化が個体老化に関与することが近年、明らかとなりつつある。本研究は、人為的なDNA損傷誘導性の細胞老化細胞において見出されたTDP-43封入体の形成機構を明らかとすることによって、細胞老化に起因するTDP-43プロテイノパチーの分子機構に迫ることを目的とする。
    昨年度は、TDP-43封入体をもっとも効率よく誘導する細胞老化誘導法について検討するため、放射線照射法、DNA損傷誘導薬、細胞増殖老化による異なるプロセスを用いて細胞老化を誘導し、各手法におけるTDP-43封入体形成率の比較を行った。その結果、増殖限界を利用した細胞増殖誘導性の老化細胞ではTDP-43封入体が形成されず、放射線照射法とDNA損傷誘導薬を利用した、人為的DNA損傷による強制的な細胞老化誘導法においてTDP-43封入体が形成されうることを見出した。放射線照射法とDNA損傷誘導薬を比較した場合では、放射線照射法によるDNA損傷のほうが、より高効率にTDP-43封入体形成細胞を誘導することを突き止めた。

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  • 脳の排泄経路の解明による加齢性脳疾患へのアプローチ

    研究課題/領域番号：19H01043

    2019年4月 - 2022年3月

    制度名：科学研究費助成事業 基盤研究(A)

    研究種目：基盤研究(A)

    提供機関：日本学術振興会

    小野寺 理, 上村 昌寛, 五十嵐 博中, 今野 卓哉, 加藤 泰介, 清水 宏, 金澤 雅人

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    配分額：45500000円 （ 直接経費：35000000円 、 間接経費：10500000円 ）

    HTRA1欠損マウスが、脳小血管の加齢性変化と類似するモデル動物となることを見出した。定量的DIAプ ロテオミクスとGO解析にて、その主体が細胞外基質、マトリゾームの異常であり、ハブ蛋白としてフィブロネクチンを起点と していることを見出した。フィブロネクチンの蓄積は加齢性の脳小血管変化でもよく認める変化である。これをカンデサルタンが抑制することを見出した。また、合わせ て、脳血流、血管拡張性の低下をもたらしていることを見出した。さらに、それがカンデサルタン投与で改善する事も見出した。脳内タンパク質のホメオスタシスに、細胞外プロテオスタシス機構が大きな役割を果たしていることを明確とした。

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  • 遺伝性脳小血管病変異TREX1の細胞内局在異常による毒性機能獲得メカニズムの解明

    研究課題/領域番号：18K07522

    2018年4月 - 2021年3月

    制度名：科学研究費助成事業 基盤研究(C)

    研究種目：基盤研究(C)

    提供機関：日本学術振興会

    加藤 泰介

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    配分額：4420000円 （ 直接経費：3400000円 、 間接経費：1020000円 ）

    RVCLは、脳・網膜の小血管を主に侵す優性遺伝性の脳小血管病であり、最終的には死に至る疾患であり治療法はない。本症の原因遺伝子はエキソヌクレアーゼの一つであるTREX1である。TREX1はRVCLの他にAGS、FCLの原因遺伝子、さらにSLEの感受性遺伝子としても知られている。AGS・SLE・FCLは自己免疫が関与する類縁疾患であるが、RVCLはこれらの疾患とは異なる病態を呈する。何故同一の遺伝子内の変異により、異なるスペクトラムのRVCLが発症するのかは分かっていない。申請者はRVCL変異TREX1特異的にDNA損傷応答シグナルが亢進することを見出しており、これがRVCL特異的な病態メカニズムに関与すると仮説を立て研究をスタートした。
    本年度は、次の点を明らかとした。①RVCL変異TREX1は、複数あるDNA損傷形式の中でも最も悪性度の高い2本差DNA損傷を引き起こす。②RVCL変異TREX1の発現は不死化細胞では細胞死を誘発するが、正常細胞では不可逆的な増殖停止を誘導する。RVCL変異TREX1の発現は内在性野生型TREX1タンパク質の発現を低下させるが、局在は変化させないこと。④RVCL変異TREX1のDNA損傷には核局在と、エキソヌクレアーゼが必要であること。また、これらの新規に知見に加えて、申請者はRVCLモデル生物としてゲノム編集を用いて内在性Trex1遺伝子にRVCL類似のフレームシフト変異を導入したモデルマウスとRVCL変異TREX1過剰発現ハエモデルを作製した。
    次年度以降は正常細胞安定発現細胞株を用いて、RVCL変異TREX1が細胞老化・SASPといった老化・炎症に関わる細胞機能変化を誘導するか、生体内においても同様のDNA損傷、細胞老化・SASPを誘導するかに関して集中的に研究を推進していく予定である。本研究は非常に順調にマイルストンを達成している。

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  • アストロサイトを侵すタウオパチー：タウの病理多様性とアストロサイト多様性の関係

    研究課題/領域番号：17H03554

    2017年4月 - 2020年3月

    制度名：科学研究費助成事業 基盤研究(B)

    研究種目：基盤研究(B)

    提供機関：日本学術振興会

    高橋 均, 小野寺 理, 加藤 泰介, 田中 英智, 豊島 靖子

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    配分額：17290000円 （ 直接経費：13300000円 、 間接経費：3990000円 ）

    PSPとCBDはアストロサイト胞体内に4-リピートリン酸化タウ蓄積による封入体を認める疾患であるが、両疾患間でその封入体の形状や封入体含有アストロサイトの脳内分布が異なる。PSPではtufted astrocyte、CBDではastrocytic plaqueを示し、前者は明るく、やや大きい核の周辺から放射状にくねくね伸びる表面の滑らかな線状構造であるが、後者は太 く、短い、表面がギザギザしてみえる構造物である。また、PSPでは主に皮質、特に皮質深部に分布するのに対し、CBDでは皮質から白質まで広汎に認められる。それ故、これらの疾患では、その病的なアストロサイトの種類が異なると推察した。近年、アストロサイトは極めて複雑な、機能的に多様性に富む細胞であることが示唆されている。しかし、その分子マー カーは明らかとはなっていないため、免疫組織化学的にこれらを区別することは困難であった。我々は、両疾患においてリン酸化タウの蓄積を認めるアストロサイトの特性を解析する。今までに、PSPとCBD剖検脳を対象とし、両疾患で高頻度に異常アストロサイトを認める運動野を含む大脳のフォルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織を用い、抗リン酸化タウ 抗体(clone AT8 , Innogenetics)を用いて免疫染色を行い，特徴的な封入体を持つアストロサイトを皮質にて同定し、Laser Capture Microdissection System(Leica LMD 7000:Leica 社)にて、1例につき100細胞を目安とし選択的回収を行うことを試みた。しかし、細胞範囲を同定することが困難であり、同定手法を再考する必要があることが判明した。よって、当該領域の組織を用いて解析を試み、得られた結果からクラスター解析を行い、PSPとCBDの皮質のアストロサイト間の差の検討を開始した。

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  • 脳小血管の動的機能に注目した脳血管性認知症克服への戦略

    研究課題/領域番号：16H02656

    2016年4月 - 2019年3月

    制度名：科学研究費助成事業 基盤研究(A)

    研究種目：基盤研究(A)

    提供機関：日本学術振興会

    小野寺 理, 豊島 靖子, 加藤 泰介, 小山 哲秀, 野崎 洋明

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    配分額：46670000円 （ 直接経費：35900000円 、 間接経費：10770000円 ）

    認知症の克服は喫緊の課題であり、脳血管性認知症は主因の一つである。この病変として、脳の小血管が注目され脳小血管病と称される。この病態として、近年、神経活動依存性血流調節機構の障害が唱えられている。しかし、その分子病態は不明である。我々は遺伝性脳小血管病の原因遺伝子HTRA1を単離し、本症が組織増殖因子シグナルの亢進によることを明らかとした。さらに、非遺伝性の脳小血管病類似の平滑筋・周皮細胞の変性を伴うマウスにて脳小血管病の分子病態、特に、組織増殖因子シグナルによる小血管障害機構を明らかとした。

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  • TGFβシグナルの亢進は脳小血管病を引き起こすか？

    研究課題/領域番号：26860208

    2014年4月 - 2015年3月

    制度名：科学研究費補助金 若手研究(B)

    研究種目：若手研究(B)

    提供機関：文部科学省

    加藤 泰介

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

    本研究の目的は、TGFβシグナルの亢進が、脳小血管病態を引き起こすか否かを明らかにすることである。本研究により、TGFβ1過剰発現マウスの脳小血管は脳小血管病患者に類似した構造学的変化を呈することが明らかとなった。加えて、遺伝性脳小血管病の一つであるCARASILの原因遺伝子：HTRA1のノックアウトマウスの脳小血管では、TGFβをTGFβ1と結合し、シグナルを調節するLTBPの上昇が認められた。
    これらの結果は、HTRA1喪失下に、脳小血管でTGFβ1シグナルが亢進する分子メカニズムを、初めて明らかとしただけでなく、TGFβ1シグナルの亢進が実際に脳小血管病類似の症状を惹起することを証明した。

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  • 炎症による血液脳関門の破綻を転機としたCARASIL病態発症機序の解析

    研究課題/領域番号：11J07794

    2011年 - 2013年

    制度名：科学研究費助成事業 特別研究員奨励費

    研究種目：特別研究員奨励費

    提供機関：日本学術振興会

    加藤 泰介

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    配分額：2400000円 （ 直接経費：2400000円 ）

    High temperature requirement A1 (HTRA1)は遺伝性脳小血管病の一つであるCARASILの原因遺伝子であり、HtrA1遺伝子変異によるプロテアーゼ機能喪失/低下がこの疾患の発症原因であることが推測されている(N Eng J Med 2009)。本研究は、HTRA1機能喪失により実際にin vivoにてCARASIL病態が再現されうるかを中心に解析を進めてきた。さらに、CARASILの病態背景にはプロテアーゼであるHTRA1の基質であるTransforming growth factorβ (TGFβ)ファミリーのシグナル亢進が強く関与することが示唆されている。この仮説を検証するために、HTRA1機能喪失時に想定されるアストロサイトからのTGFβの分泌亢進を模倣するTGFβ1トランスジェニックマウス(TGFβ1-Tg)を用いてTGFβシグナル亢進がCARASIL病態を引き起こすかの検証を進めた。
    解析の結果、HtrA1ノックアウトマウス(HtrA1-KOマウス)は、加齢依存的に血管平滑筋細胞の変性、軟膜下血管腔の拡大、さらに脳毛細血管における周皮細胞の変性を示すことが明らかとなった。また、同様の解析をTGFβ1-Tgで進めた結果、HtrAl-KOマウスと同様のCARASIL類似の血管平滑筋細胞、周皮細胞の変性を加齢依存的に示すことが明らかとなった。
    以上の解析結果により、HtrA1の機能喪失が、実際に生体においてCARASIL病態を再現することが明らかとなり、HtrA1-KOマウスが有用な脳小血管病モデルであることが示された。またTGFβ1-Tgの結果から、CARASIL病態にはTGFβファミリーシグナルが関与することが強く示唆され、これらの結果は脳小血管病の分子メカニズムの解明に大きく寄与するものであると考えられる。

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