研究者詳細 - 清水　宏

2025/05/18 更新

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シミズ　ヒロシ

清水　宏

SHIMIZU Hiroshi

所属

脳研究所准教授

外部リンク

学位

博士(医学) （ 2010年3月新潟大学）

研究キーワード

認知症
脳腫瘍病理
神経変性疾患
神経病理学

研究分野

ライフサイエンス / 神経形態学
ライフサイエンス / 神経内科学
ライフサイエンス / 腫瘍診断、治療学
ライフサイエンス / 病態神経科学

経歴（researchmap）

新潟大学脳研究所病理学分野准教授

2019年4月 - 現在

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新潟大学脳研究所病理学分野助教

2011年4月 - 2019年3月

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国名：日本国

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経歴

新潟大学脳研究所准教授

2019年4月 - 現在
新潟大学脳研究所　病態神経科学部門助教

2011年4月 - 2019年3月

学歴

新潟大学医歯学総合研究科生体機能調節医学専攻

2006年4月 - 2010年3月

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国名：日本国

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北海道大学医学部

1994年 - 2000年

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所属学協会

日本神経病理学会

2005年4月 - 現在

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日本神経学会

2002年6月 - 現在

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日本内科学会

2000年12月 - 現在

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委員歴

日本神経病理学会理事

2024年4月 - 現在

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論文

Long-Term Clinical Landscapes of Spinal Hypertrophic Pachymeningitis With Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis

Akihiro Nakajima, Mariko Hokari, Fumihiro Yanagimura, Etsuji Saji, Hiroshi Shimizu, Yasuko Toyoshima, Kaori Yanagawa, Musashi Arakawa, Akiko Yokoseki, Takahiro Wakasugi, Kouichirou Okamoto, Kei Watanabe, Keitaro Minato, Yutaka Otsu, Yukiko Nozawa, Daisuke Kobayashi, Kazuhiro Sanpei, Hirotoshi Kikuchi, Shunsei Hirohata, Kazuaki Awamori, Aya Nawata, Mitsunori Yamada, Hitoshi Takahashi, Masatoyo Nishizawa, Hironaka Igarashi, Noboru Sato, Akiyoshi Kakita, Osamu Onodera, Izumi Kawachi

Neurology 104 ( 8 ) 2025年4月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health)

DOI： 10.1212/wnl.0000000000213420

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Acute respiratory failure caused by brainstem demyelinating lesions in an older patient with an atypical relapsing autoimmune disorder

Shoko Hongo, Hiroshi Shimizu, Etsuji Saji, Akihiro Nakajima, Kouichirou Okamoto, Izumi Kawachi, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita

Neuropathology 45 ( 1 ) 3 - 12 2025年2月

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担当区分：責任著者掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1111/neup.12976

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Diagnosis of Leptomeningeal Disease in Diffuse Midline Gliomas by Detection of <i>H3F3A</i> K27M Mutation in Circulating Tumor DNA of Cerebrospinal Fluid

Satoshi Shibuma, Jotaro On, Manabu Natsumeda, Akihide Koyama, Haruhiko Takahashi, Jun Watanabe, Masaki Mitobe, Satoshi Nakata, Yuki Tanaka, Yoshihiro Tsukamoto, Masayasu Okada, Junichi Yoshimura, Mari Tada, Hiroshi Shimizu, Soichi Oya, Junko Murai, Kouichirou Okamoto, Hiroyuki Kawashima, Akiyoshi Kakita, Makoto Oishi

Pediatr Blood Cancer 72 ( 4 ) e31535 2025年1月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1002/pbc.31535

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Blood–brain barrier dysfunction in multiple system atrophy: A human postmortem study

Ramil Gabdulkhaev, Hiroshi Shimizu, Masato Kanazawa, Yasuko Kuroha, Arika Hasegawa, Jiro Idezuka, Kazuki Tainaka, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita

Neuropathology 2024年12月

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担当区分：責任著者掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1111/neup.13021

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Distinct tau pathologies in the nucleus basalis of Meynert between early-onset and late-onset Alzheimer's disease patients revealed by positron emission tomography. 国際誌

Hisaomi Suzuki, Kenji Tagai, Maiko Ono, Hiroshi Shimizu, Hironobu Endo, Hideki Matsumoto, Manabu Kubota, Yuko Kataoka, Sho Moriguchi, Shin Kurose, Masanori Ichihashi, Hitoshi Shinotoh, Kiwamu Matsuoka, Naomi Kokubo, Harutsugu Tatebe, Sayo Matsuura, Yasuharu Yamamoto, Yuki Momota, Kazunori Kawamura, Ming-Rong Zhang, Yuhei Takado, Hitoshi Shimada, Takahiko Tokuda, Mitsumoto Onaya, Masaru Mimura, Akiyoshi Kakita, Naruhiko Sahara, Hiroyuki Uchida, Makoto Higuchi, Keisuke Takahata

Journal of Alzheimer's disease : JAD 102 ( 4 ) 1271 - 1285 2024年11月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

BACKGROUND: Tau accumulation in the nucleus basalis of Meynert (nbM) has been documented in Alzheimer's disease (AD), but its relationship to neuropathological changes in other brain regions and cognitive deficits remains unclear, particularly between early-onset AD (EOAD) and late-onset AD (LOAD). OBJECTIVE: To evaluate tau accumulation patterns in the nbM and other brain regions in EOAD and LOAD using 18F-florzolotau PET and examine correlations with cognitive function. METHODS: Thirty-eight amyloid-positive AD patients (15 EOAD, 23 LOAD) and 46 healthy controls underwent 18F-florzolotau PET. Tau levels were quantified in the nbM and Braak-staging regions. Postmortem brain samples were examined to assess 18F-florzolotau binding to tau deposits. RESULTS: EOAD showed a higher overall tau burden, including in the nbM, compared with LOAD. However, nbM tau levels correlated more strongly with cognitive decline in LOAD than EOAD. The relationship between nbM tau and neocortical tau differed between EOAD and LOAD. Histopathology revealed abundant 18F-florzolotau labeling of neurofibrillary tangles (NFTs) and ghost tangles in AD nbM samples. CONCLUSIONS: This study provides the first in vivo PET evidence of differential nbM tau pathology between EOAD and LOAD, with higher accumulation but weaker correlation to cognition in EOAD. The distinct relationships between nbM and cortical tau in EOAD and LOAD suggest divergent pathological trajectories. 18F-florzolotau PET successfully visualized NFTs and extracellular ghost tangles in the nbM across AD stages. These findings highlight the importance of considering age of onset when evaluating tau pathology and its clinical correlates in AD.

DOI： 10.1177/13872877241297382

PubMed

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Myelin-oligodendrocyte glycoprotein (MOG) 抗体関連疾患により重度失語症を呈した 1 例

北川敬太, 大野陽哉, 清水宏, 青木隆明, 下畑享良

高次脳機能研究 44 ( 3 ) 210 - 217 2024年9月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.2496/hbfr.44.210

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Indications for a brain biopsy in neurological diseases of unknown etiology: The role of magnetic resonance imaging findings and liquid biopsy in yielding definitive pathological diagnoses. 国際誌

Toshiya Kizaki, Masato Kanazawa, Takanobu Ishiguro, Manabu Natsumeda, Mari Tada, Hiroshi Shimizu, Kouichirou Okamoto, Makoto Oishi, Akiyoshi Kakita, Yukihiko Fujii, Osamu Onodera

Journal of the neurological sciences 463 123150 - 123150 2024年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Brain biopsies are often considered for patients who cannot be diagnosed with various laboratory test results. However, physicians tend to be hesitant regarding their application in possibly non-neoplastic brain diseases, due to the invasiveness and risks. The aim was to determine the indications for brain biopsies in cases of neurological diseases of unknown etiology. We retrospectively evaluated diagnostic accuracy, laboratory findings (including a liquid biopsy for malignant lymphoma), magnetic resonance imaging (MRI) characteristics and the post-treatment outcomes of patients undergoing brain biopsies for neurological diseases of unknown etiology. The data of patients who had undergone a brain biopsy during their admission to Niigata University Hospital, between 2011 and 2024, were reviewed. Moreover, the laboratory data and MRI findings between patients with definitive and nonspecific biopsy diagnoses were compared. Twenty-six patients underwent a brain biopsy, and a definitive diagnosis was obtained in 14 patients (53.8%). Even in cases where a nonspecific diagnosis was made, biopsy findings helped rule out malignancy and guide clinical diagnosis and treatment decisions. The liquid biopsy for malignant lymphoma was performed in eight patients, with one yielding a positive result, consistent with primary central nervous system lymphoma. The sensitivity and specificity of liquid biopsy were 0.5 and 1, respectively. Diffusely contrasted cortical lesions and the presence of mass effects on MRI, were significantly associated with a definitive diagnosis, compared to a nonspecific diagnosis. In conclusion, brain MRI and liquid biopsies can assist in determining the appropriate indications for brain biopsies in neurological diseases of unknown etiology.

DOI： 10.1016/j.jns.2024.123150

PubMed

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Imaging α-synuclein pathologies in animal models and patients with Parkinson’s and related diseases

Hironobu Endo, Maiko Ono, Yuhei Takado, Kiwamu Matsuoka, Manami Takahashi, Kenji Tagai, Yuko Kataoka, Kosei Hirata, Keisuke Takahata, Chie Seki, Naomi Kokubo, Masayuki Fujinaga, Wakana Mori, Yuji Nagai, Koki Mimura, Katsushi Kumata, Tatsuya Kikuchi, Aki Shimozawa, Sushil K. Mishra, Yoshiki Yamaguchi, Hiroshi Shimizu, Akiyoshi Kakita, Hiroyuki Takuwa, Hitoshi Shinotoh, Hitoshi Shimada, Yasuyuki Kimura, Masanori Ichise, Tetsuya Suhara, Takafumi Minamimoto, Naruhiko Sahara, Kazunori Kawamura, Ming-Rong Zhang, Masato Hasegawa, Makoto Higuchi

Neuron 112 ( 15 ) 2540 - 2557 2024年6月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1016/j.neuron.2024.05.006

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<i>In Vivo</i> Assessment of Astrocyte Reactivity in Patients with Progressive Supranuclear Palsy

Kosei Hirata, Kiwamu Matsuoka, Kenji Tagai, Hironobu Endo, Harutsugu Tatebe, Maiko Ono, Naomi Kokubo, Yuko Kataoka, Asaka Oyama, Hitoshi Shinotoh, Keisuke Takahata, Takayuki Obata, Masoumeh Dehghani, Jamie Near, Kazunori Kawamura, Ming‐Rong Zhang, Hitoshi Shimada, Hiroshi Shimizu, Akiyoshi Kakita, Takanori Yokota, Takahiko Tokuda, Makoto Higuchi, Yuhei Takado

Annals of Neurology 96 ( 2 ) 247 - 261 2024年5月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1002/ana.26962

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Stage-dependent immunity orchestrates AQP4 antibody-guided NMOSD pathology: a role for netting neutrophils with resident memory T cells in situ

Akihiro Nakajima, Fumihiro Yanagimura, Etsuji Saji, Hiroshi Shimizu, Yasuko Toyoshima, Kaori Yanagawa, Musashi Arakawa, Mariko Hokari, Akiko Yokoseki, Takahiro Wakasugi, Kouichirou Okamoto, Hirohide Takebayashi, Chihiro Fujii, Kyoko Itoh, Yo-ichi Takei, Shinji Ohara, Mitsunori Yamada, Hitoshi Takahashi, Masatoyo Nishizawa, Hironaka Igarashi, Akiyoshi Kakita, Osamu Onodera, Izumi Kawachi

Acta Neuropathologica 147 ( 1 ) 2024年4月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1007/s00401-024-02725-x

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その他リンク： https://link.springer.com/article/10.1007/s00401-024-02725-x/fulltext.html
Recent advances in liquid biopsy of central nervous system lymphomas: case presentations and review of the literature

Manabu Natsumeda, Satoshi Shibuma, Haruhiko Takahashi, Jotaro On, Yoshihiro Mouri, Kaoru Tomikawa, Hidemoto Fujiwara, Jun Watanabe, Yoshihiro Tsukamoto, Masayasu Okada, Rui Takeda, Hiroshi Shimizu, Jun Takizawa, Akiyoshi Kakita, Makoto Oishi

Brain Tumor Pathology 41 ( 2 ) 85 - 91 2024年4月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1007/s10014-024-00483-y

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その他リンク： https://link.springer.com/article/10.1007/s10014-024-00483-y/fulltext.html
Missense mutation of NRAS is associated with malignant progression in neurocutaneous melanosis. 国際誌

Haruhiko Takahashi, Manabu Natsumeda, Norikazu Hara, Akihide Koyama, Hiroshi Shimizu, Akinori Miyashita, Daiken Satake, Yoshihiro Mouri, Jun Tsukano, Keita Kawabe, Yoshihiro Tsukamoto, Masayasu Okada, Ryosuke Ogura, Akihiko Yuki, Hajime Umezu, Akiyoshi Kakita, Takeshi Ikeuchi, Makoto Oishi

Acta neuropathologica communications 12 ( 1 ) 14 - 14 2024年1月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Neurocutaneous melanosis (NCM) is a rare congenital neurocutaneous syndrome characterized by congenital melanocytic nevus of skin and abnormal proliferation of leptomeningeal melanocytes. Early acquisition of post-zygotic somatic mutations has been postulated to underlie the pathogenesis of NCM. The pathogenesis of NCM remains to be fully elucidated, and treatment options have not been established. Here, we report for the first time, multiregional genomic analyses in a 3-year-old autopsied girl with leptomeningeal melanomatosis associated with NCM, in which a ventriculo-peritoneal (VP) shunt was inserted for the treatment of hydrocephalus. The patient expired six months after the onset due to respiratory failure caused by abdominal dissemination via VP shunt. We performed multiregional exome sequencing to identify genomic differences among brain and abdominal tumors, nevus, and normal tissues. A total of 87 somatic mutations were found in 71 genes, with a significantly large number of gene mutations found in the tumor site. The genetic alterations detected in the nevus were only few and not shared with other sites. Three mutations, namely GNAQ R183Q, S1PR3 G89S and NRAS G12V, considered pathogenic, were found, although S1PR3 mutations have not been previously reported in melanocytic tumors. GNAQ and S1PR3 mutations were shared in both tumor and normal sites. Moreover, the mutant allele frequencies of the two mutations were markedly higher in tumor sites than in normal sites, with copy-neutral loss-of-heterozygosity (CN-LOH) occurring in tumor. NRAS mutation was found only in the abdominal tumor and was thought to be responsible for malignant progression in the present case. Multiregional comprehensive genetic analysis may lead to discovering novel driver mutations associated with tumorigenesis and targeted therapy.

DOI： 10.1186/s40478-024-01723-0

PubMed

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Reliable detection of genetic alterations in cyst fluid DNA for the diagnosis of brain tumors

Jotaro On, Manabu Natsumeda, Haruhiko Takahashi, Akihide Koyama, Satoshi Shibuma, Nao Shibata, Jun Watanabe, Shoji Saito, Yu Kanemaru, Yoshihiro Tsukamoto, Masayasu Okada, Ryosuke Ogura, Takeyoshi Eda, Mari Tada, Hiroshi Shimizu, Jun-ichi Adachi, Kazuhiko Mishima, Ryo Nishikawa, Akiyoshi Kakita, Makoto Oishi

Journal of Neuro-Oncology 166 ( 2 ) 273 - 282 2024年1月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1007/s11060-023-04555-5

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その他リンク： https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-023-04555-5/fulltext.html
Clinical, imaging, and molecular features of radiation-induced glioblastomas developing more than 20 years after radiation therapy for intracranial germinomatous germ cell tumor: illustrative cases

Yoshihiro Tsukamoto, Manabu Natsumeda, Haruhiko Takahashi, Asuka Ueno, Kiichi Sakai, Kazuki Shida, Hiroki Seto, Taiki Saito, Satoshi Shibuma, Yoko Nakayama, Yuki Tanaka, Toshimichi Nakano, Atsushi Ohta, Katsuya Maruyama, Masayasu Okada, Takeyoshi Eda, Yasuhiro Seki, Yuichirou Yoneoka, Hiroshi Shimizu, Kouichirou Okamoto, Akiyoshi Kakita, Makoto Oishi

Journal of Neurosurgery: Case Lessons 6 ( 16 ) 2023年10月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.3171/case23361

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その他リンク： https://thejns.org/downloadpdf/journals/j-neurosurg-case-lessons/6/16/article-CASE23361.xml
Diffusely infiltrating gliomas with poor prognosis, TERT promotor mutations, and histological anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma-like appearance classify as mesenchymal type of glioblastoma, IDH-wildtype by methylation analysis

Tsukamoto Y, Natsumeda M, Takahashi H, On J, Seto H, Saito T, Shibuya K, Ogura R, Ito J, Okada M, Oishi M, Shimizu H, Okamoto K, Kakita A, FujiiY

Neurosurgery Practice 4 ( 2 ) e00040 2023年5月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

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Administration of glucocorticoids prior to liquid biopsy dramatically reduces the detection rate of <i>MYD88 L265P</i> mutation in cerebrospinal fluid of primary CNS lymphoma patients

Haruhiko Takahashi, Manabu Natsumeda, Jotaro On, Jun Watanabe, Mari Tada, Hiroshi Shimizu, Yoshihiro Tsukamoto, Masayasu Okada, Makoto Oishi, Jun Takizawa, Yasuhiko Hayashi, Yasufumi Masaki, Akiyoshi Kakita, Yukihiko Fujii

Leukemia & Lymphoma 64 ( 6 ) 1219 - 1222 2023年4月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1080/10428194.2023.2199895

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A Case of Giant Cell Arteritis that Presented with Buccal Skin Ulceration along the Facial Artery

Eriko Hasegawa, Yoichi Kurosawa, Ayako Wakamatsu, Hiroe Sato, Daisuke Kobayashi, Takeshi Nakatsue, Takeshi Kuroda, Hiroshi Shimizu, Ichiei Narita

Internal Medicine 62 ( 10 ) 1541 - 1545 2023年

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Japanese Society of Internal Medicine

DOI： 10.2169/internalmedicine.0395-22

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High‐Contrast Imaging of α‐Synuclein Pathologies in Living Patients with Multiple System Atrophy 国際誌

Kiwamu Matsuoka, Maiko Ono, Yuhei Takado, Kosei Hirata, Hironobu Endo, Toshiyuki Ohfusa, Taichi Kojima, Takeshi Yamamoto, Tomohiro Onishi, Asumi Orihara, Kenji Tagai, Keisuke Takahata, Chie Seki, Hitoshi Shinotoh, Kazunori Kawamura, Hiroshi Shimizu, Hitoshi Shimada, Akiyoshi Kakita, Ming‐Rong Zhang, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi

Movement Disorders 37 ( 10 ) 2159 - 2161 2022年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1002/mds.29186

PubMed

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その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/mds.29186
Successful Treatment of Acute Uric Acid Nephropathy with Rasburicase in a Primary Central Nervous System Lymphoma Patient Showing a Dramatic Response to Methotrexate—Case Report 国際誌

Yoshihiro Mouri, Manabu Natsumeda, Noritaka Okubo, Taro Sato, Taiki Saito, Kohei Shibuya, Shiori Yamada, Jotaro On, Yoshihiro Tsukamoto, Masayasu Okada, Makoto Oishi, Takeyoshi Eda, Junko Murai, Hiroshi Shimizu, Akiyoshi Kakita, Yukihiko Fujii

Journal of Clinical Medicine 11 ( 19 ) 5548 - 5548 2022年9月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.3390/jcm11195548

PubMed

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Patients with biallelic GGC repeat expansions in NOTCH2NLC exhibiting a typical neuronal intranuclear inclusion disease phenotype 国際誌

Shinichi Kameyama, Takeshi Mizuguchi, Hiroshi Doi, Shigeru Koyano, Masaki Okubo, Mikiko Tada, Hiroshi Shimizu, Hiromi Fukuda, Naomi Tsuchida, Yuri Uchiyama, Eriko Koshimizu, Kohei Hamanaka, Atsushi Fujita, Kazuharu Misawa, Satoko Miyatake, Kazuaki Kanai, Fumiaki Tanaka, Naomichi Matsumoto

Genomics 114 ( 5 ) 110469 - 110469 2022年9月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1016/j.ygeno.2022.110469

PubMed

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A Machine Learning-Based Approach to Discrimination of Tauopathies Using [18 F]PM-PBB3 PET Images. 国際誌

Hironobu Endo, Kenji Tagai, Maiko Ono, Yoko Ikoma, Asaka Oyama, Kiwamu Matsuoka, Naomi Kokubo, Kosei Hirata, Yasunori Sano, Masaki Oya, Hideki Matsumoto, Shin Kurose, Chie Seki, Hiroshi Shimizu, Akiyoshi Kakita, Keisuke Takahata, Hitoshi Shinotoh, Hitoshi Shimada, Takahiko Tokuda, Kazunori Kawamura, Ming‐Rong Zhang, Kenichi Oishi, Susumu Mori, Yuhei Takado, Makoto Higuchi

Movement Disorders 37 ( 11 ) 2236 - 2246 2022年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1002/mds.29173

PubMed

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その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/mds.29173
The neostriatum in polyglutamine diseases: preferential decreases in large neurons in dentatorubral‐pallidoluysian atrophy and Machado‐Joseph disease and in small neurons in Huntington disease

Kiyomitsu Oyanagi, Hiroshi Shimizu, Mitsunori Yamada, Akiyoshi Kakita

Neuropathology 2022年8月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1111/neup.12811

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その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1111/neup.12811
Cell type-specific abnormalities of central nervous system in myotonic dystrophy type 1 国際誌

Masayuki Nakamori, Hiroshi Shimizu, Kotaro Ogawa, Yuhei Hasuike, Takashi Nakajima, Hidetoshi Sakurai, Toshiyuki Araki, Yukinori Okada, Akiyoshi Kakita, Hideki Mochizuki

Brain Communications 4 ( 3 ) fcac154 2022年5月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1093/braincomms/fcac154

PubMed

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その他リンク： https://academic.oup.com/braincomms/article-pdf/4/3/fcac154/44180640/fcac154.pdf
Fibrodysplasia ossificans progressiva: histopathological implications of aberrant bone morphogenic protein signalling for CNS dysgenesis 国際誌

Hidetomo Tanaka, Hiroshi Shimizu, Yosuke Yonemochi, Tetsuo Ozawa, Yasuko Toyoshima, Takashi Nakajima, Akiyoshi Kakita

Neuropathology and Applied Neurobiology 48 ( 4 ) e12805 2022年3月

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担当区分：責任著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1111/nan.12805

PubMed

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Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy resembling isolated central nervous system lymphomatoid granulomatosis. 国際誌

Akio Kimura, Shinei Kato, Akira Takekoshi, Nobuaki Yoshikura, Narufumi Yanagida, Hiroshi Kitaguchi, Daisuke Akiyama, Hiroshi Shimizu, Akiyoshi Kakita, Takayoshi Shimohata

Journal of neuroimmunology 361 577748 - 577748 2021年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

We report two patients with meningoencephalomyelitis without evidence of extra central nervous system (CNS) involvement. Brain MRI showed linear perivascular radial gadolinium enhancement patterns and spinal cord MRI showed longitudinal extensive T2-hyperintensity lesions. Pathological findings from brain biopsies were angiocentric T-cell predominant lymphoid infiltrates that lacked Epstein-Barr virus-positive atypical B cells. The patients were initially suspected to have isolated CNS-lymphomatoid granulomatosis (LYG). Thereafter, glial fibrillary acidic protein (GFAP)-immunoglobulin G were detected in their cerebrospinal fluid. This finding suggested autoimmune GFAP astrocytopathy. We speculate there is a link between isolated CNS-LYG and autoimmune GFAP astrocytopathy.

DOI： 10.1016/j.jneuroim.2021.577748

PubMed

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Hemiplegic-type ALS: clinicopathological features of two autopsied patients. 国際誌

Makoto Sainouchi, Hidetomo Tanaka, Hiroshi Shimizu, Takuya Mashima, Takao Fukushima, Yuya Hatano, Tomohiko Ishihara, Kunihiko Makino, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita

Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 92 ( 9 ) 1014 - 1016 2021年9月

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担当区分：責任著者記述言語：英語

DOI： 10.1136/jnnp-2021-326257

PubMed

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Progressive supranuclear palsy: Neuropathology of patients with a short disease duration due to unexpected death

Lu Zhang, Yasuko Toyoshima, Akari Takeshima, Hiroshi Shimizu, Itsuro Tomita, Osamu Onodera, Hitoshi Takahashi, Akiyoshi Kakita

Neuropathology 41 ( 3 ) 174 - 182 2020年11月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1111/neup.12707

Web of Science

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Imaging α-synuclein pathologies in animal models and patients with Parkinson’s and related diseases

Hironobu Endo, Maiko Ono, Yuhei Takado, Kiwamu Matsuoka, Manami Takahashi, Kenji Tagai, Yuko Kataoka, Kosei Hirata, Keisuke Takahata, Chie Seki, Naomi Kokubo, Masayuki Fujinaga, Wakana Mori, Yuji Nagai, Koki Mimura, Katsushi Kumata, Tatsuya Kikuchi, Aki Shimozawa, Sushil K. Mishra, Yoshiki Yamaguchi, Hiroshi Shimizu, Akiyoshi Kakita, Hiroyuki Takuwa, Hitoshi Shinotoh, Hitoshi Shimada, Yasuyuki Kimura, Masanori Ichise, Tetsuya Suhara, Takafumi Minamimoto, Naruhiko Sahara, Kazunori Kawamura, Ming-Rong Zhang, Masato Hasegawa, Makoto Higuchi

2020年10月

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出版者・発行元：Cold Spring Harbor Laboratory

SUMMARY

Deposition of α-synuclein fibrils is implicated in Parkinson’s disease (PD) and dementia with Lewy bodies (DLB), whilein vivodetection of α-synuclein pathologies in these illnesses has been challenging. Here, we have developed a small-molecule ligand, C05-05, for visualizing α-synuclein deposits in the brains of living subjects.In vivooptical and positron emission tomography (PET) imaging of mouse and marmoset models demonstrated that C05-05 captured a dynamic propagation of fibrillogenesis along neural pathways followed by disruptions of these structures. High-affinity binding of<sup>18</sup>F-C05-05 to α-synuclein aggregates in human brain tissues was also proven byin vitroassays. Notably, PET-detectable<sup>18</sup>F-C05-05 signals were intensified in the midbrains of PD and DLB patients as compared to healthy controls, providing the first demonstration of visualizing α-synuclein pathologies in these illnesses. Collectively, we propose a new imaging technology offering neuropathology-based translational assessments of PD and allied disorders towards diagnostic and therapeutic research and development.

DOI： 10.1101/2020.10.23.349860

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Oculopharyngodistal myopathy with coexisting histology of systemic neuronal intranuclear inclusion disease: Clinicopathologic features of an autopsied patient harboring CGG repeat expansions in LRP12

Rie Saito, Hiroshi Shimizu, Takeshi Miura, Norikazu Hara, Naomi Mezaki, Yo Higuchi, Akinori Miyashita, Izumi Kawachi, Kazuhiro Sanpei, Yoshiaki Honma, Osamu Onodera, Takeshi Ikeuchi, Akiyoshi Kakita

Acta Neuropathologica Communications 8 ( 1 ) 75 2020年5月

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担当区分：責任著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Springer Science and Business Media {LLC}

Correspondence: Hiroshi Shimizu

DOI： 10.1186/s40478-020-00945-2

PubMed

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その他リンク： https://link.springer.com/article/10.1186/s40478-020-00945-2/fulltext.html
Amyotrophic Lateral Sclerosis with Pallidonigroluysian Degeneration: A Clinicopathological Study

Junko Ito, Hiroshi Shimizu, Kentaro Ohta, Jiro Idezuka, Hajime Tanaka, Hiroshi Kondo, Takashi Nakajima, Hitoshi Takahashi, Kohei Akazawa, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita

Annals of Neurology 87 ( 2 ) 302 - 312 2020年2月

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担当区分：責任著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Wiley

Correspondence: Hiroshi Shimizu

DOI： 10.1002/ana.25652

PubMed

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その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/ana.25652
神経病理ー変性疾患のみかたー[10] トリプレットリピート病(1) 脊髄小脳失調症招待

清水宏

病理と臨床 38 ( 1 ) 67 - 71 2020年1月

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担当区分：筆頭著者

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Fatal Progressive Meningoencephalitis Diagnosed in Two Members of a Family With X-Linked Agammaglobulinemia. 国際誌

Yasushi Kasahara, Masaru Imamura, Chansu Shin, Hiroshi Shimizu, Jirou Utsumi, Ryosuke Hosokai, Haruko Iwabuchi, Takayuki Takachi, Akiyoshi Kakita, Hirokazu Kanegane, Akihiko Saitoh, Chihaya Imai

Frontiers in pediatrics 8 579 - 579 2020年

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記述言語：英語

Chronic enteroviral meningoencephalitis is a well-known complication in patients with X-linked agammaglobulinemia (XLA). However, progressive neurodegenerative disorders or chronic neuroinflammatory diseases with no causative microorganisms have been recognized as rare central nervous system (CNS) complications in XLA. We herein report a family in which two of three members with XLA had developed progressive meningoencephalitis with an unknown etiology. A 15-month-old male infant presented with left-sided ptosis. Initially, the family denied any family history of inherited diseases, but later disclosed a family history of agammaglobulinemia previously diagnosed in two family members. In the early 1980s, one of the elder brothers of the index patient's mother who had been treated with intramuscular immunoglobulin [or later intravenous immunoglobulin (IVIG)] for agammaglobulinemia deceased at 10 years of age after showing progressive neurological deterioration during the last several years of his life. The index patient was diagnosed with XLA caused by Bruton tyrosine kinase deficiency (654delG; Val219Leufs*9), and chronic meningoencephalitis with an unknown infectious etiology. Magnetic resonance imaging of the brain demonstrated inflammatory changes in the basal ganglia, hypothalamus, midbrain, and pons, with multiple nodular lesions with ring enhancement, which showed impressive amelioration after the initiation of IVIG replacement therapy. Pleocytosis, which was characterized by an increase in CD4-positive and CD8-positive T cells expressing an activation marker and an elevation in inflammatory cytokines in the cerebrospinal fluid, was identified. No microorganism was identified as a cause of CNS complications. He thereafter developed brain infarction at 19 months of age and fatal status epilepticus at 5 years of age, despite regular IVIG with high trough levels and regular intraventricular immunoglobulin administration. The etiology of this rare CNS complication in XLA is currently unknown. Previous studies have suggested a possible association of IVIG, which was clearly denied in our index case because of the demonstration of his neurological disorder at presentation. In the future, extensive and unbiased molecular methods to detect causative microorganisms, as well as to investigate the possible role of autoimmunity are needed to clarify the etiology of CNS complications.

DOI： 10.3389/fped.2020.00579

PubMed

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Two distinct prions in fatal familial insomnia and its sporadic form

Atsuko Takeuchi, Shirou Mohri, Hideaki Kai, Akira Tamaoka, Atsushi Kobayashi, Hidehiro Mizusawa, Yasushi Iwasaki, Mari Yoshida, Hiroshi Shimizu, Shigeo Murayama, Shigetoshi Kuroda, Masanori Morita, Piero Parchi, Tetsuyuki Kitamoto

Brain Communications 1 ( 1 ) fcz045 2019年12月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1093/braincomms/fcz045

PubMed

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その他リンク： http://academic.oup.com/braincomms/article-pdf/1/1/fcz045/33639239/fcz045.pdf
Shrinkage of the myenteric neurons of the small intestine in patients with multiple system atrophy

Tetsutaro Ozawa, Hiroshi Shimizu, Hideaki Matsui, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita

Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical 221 102583 - 102583 2019年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1016/j.autneu.2019.102583

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A case of cerebral amyloid angiopathy-type hereditary ATTR amyloidosis with Y69H (p.Y89H) variant displaying transient focal neurological episodes as the main symptom

Yumi Yamada, Takao Fukushima, Satoshi Kodama, Hiroshi Shimizu, Akiyoshi Kakita, Kunihiko Makino, Yoshiki Sekijima

Amyloid 26 ( 4 ) 251 - 252 2019年7月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1080/13506129.2019.1632829

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An autopsy case of peliosis hepatis with X-linked myotubular myopathy

Kazuhisa Funayama, Hiroshi Shimizu, Hidetomo Tanaka, Izumi Kawachi, Ichizo Nishino, Kou Matsui, Naoya Takahashi, Akihide Koyama, Rieka Katsuragi-Go, Ryoko Higuchi, Takashi Aoyama, Hiraku Watanabe, Akiyoshi Kakita, Hisakazu Takatsuka

Legal Medicine 38 77 - 82 2019年4月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1016/j.legalmed.2019.04.005

PubMed

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Clinicopathologic Features of Two Patients With Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis Who Maintained Communication Ability for Over 30 Years

Ito J, Shimada T, Tada M, Shimizu H, Wakabayashi M, Yokoseki A, Onodera O, Takahashi H, Kakita A

Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 77 ( 11 ) 981 - 986 2018年11月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1093/jnen/nly082

PubMed

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Ca2+-permeable AMPA receptors associated with epileptogenesis of hypothalamic hamartoma

Kitaura H, Sonoda M, Teramoto S, Shirozu H, Shimizu H, Kimura T, Masuda H, Ito Y, Takahashi H, Kwak S, Kameyama S, Kakita A

Epilepsia 58 ( 4 ) e59 - e63 2017年4月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1111/epi.13700

Web of Science

PubMed

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Familial amyotrophic lateral sclerosis with an I104F mutation in the SOD1 gene: Multisystem degeneration with neurofilamentous aggregates and SOD1 inclusions

Haishan Jiang, Hiroshi Shimizu, Atsushi Shiga, Masami Tanaka, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita, Hitoshi Takahashi

Neuropathology 37 ( 1 ) 69 - 77 2017年2月

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担当区分：責任著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1111/neup.12324

Web of Science

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Heterogeneity of cerebral TDP-43 pathology in sporadic amyotrophic lateral sclerosis: Evidence for clinico-pathologic subtypes

Takeuchi R, Tada M, Shiga A, Toyoshima Y, Konno T, Sato T, Nozaki H, Kato T, Horie M, Shimizu H, Takebayashi H, Onodera O, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H

Acta Neuropathologica Communications 4 ( 1 ) 61 2016年12月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1186/s40478-016-0335-2

Web of Science

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Biallelic TBCD Mutations Cause Early-Onset Neurodegenerative Encephalopathy

Miyake N, Fukai R, Ohba C, Chihara T, Miura M, Shimizu H, Kakita A, Imagawa E, Shiina M, Ogata K, Okuno-Yuguchi J, Fueki N, Ogiso Y, Suzumura H, Watabe Y, Imataka G, Leong HY, Fattal-Valevski A, Kramer U, Miyatake S, Kato M, Okamoto N, Sato Y, Mitsuhashi S, Nishino I, Kaneko N, Nishiyama A, Tamura T, Mizuguchi T, Nakashima M, Tanaka F, Saitsu H, Matsumoto N

The American Journal of Human Genetics 99 ( 4 ) 950 - 961 2016年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1016/j.ajhg.2016.08.005

PubMed

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Significant association of cadaveric dura mater grafting with subpial Aβ deposition and meningeal amyloid angiopathy

Hamaguchi T, Taniguchi Y, Sakai K, Kitamoto T, Takao M, Murayama S, Iwasaki Y, Yoshida M, Shimizu H, Kakita A, Takahashi H, Suzuki H, Naiki H, Sanjo N, Mizusawa H, Yamada M

Acta Neuropathologica 132 ( 2 ) 313 - 315 2016年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1007/s00401-016-1588-3

Web of Science

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その他リンク： http://link.springer.com/article/10.1007/s00401-016-1588-3/fulltext.html
Globular Glial Mixed Four Repeat Tau and TDP-43 Proteinopathy with Motor Neuron Disease and Frontotemporal Dementia

Ryoko Takeuchi, Yasuko Toyoshima, Mari Tada, Hidetomo Tanaka, Hiroshi Shimizu, Atsushi Shiga, Takeshi Miura, Kenju Aoki, Akane Aikawa, Shin Ishizawa, Takeshi Ikeuchi, Masatoyo Nishizawa, Akiyoshi Kakita, Hitoshi Takahashi

Brain Pathology 26 ( 1 ) 82 - 94 2016年1月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Wiley

DOI： 10.1111/bpa.12262

PubMed

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Sporadic ALS with compound heterozygous mutations in the SQSTM1 gene

Hiroshi Shimizu, Yasuko Toyoshima, Atsushi Shiga, Akio Yokoseki, Keiko Arakawa, Yumi Sekine, Takayoshi Shimohata, Takeshi Ikeuchi, Masatoyo Nishizawa, Akiyoshi Kakita, Osamu Onodera, Hitoshi Takahashi

Acta Neuropathologica 126 ( 3 ) 453 - 459 2013年9月

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担当区分：筆頭著者掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1007/s00401-013-1150-5

Scopus

PubMed

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その他リンク： http://link.springer.com/article/10.1007/s00401-013-1150-5/fulltext.html
Epstein‐Barr virus‐associated primary central nervous system cytotoxic T‐cell lymphoma

Ryosuke Ogura, Hiroshi Aoki, Manabu Natsumeda, Hiroshi Shimizu, Tsutomu Kobayashi, Tomohisa Saito, Jun Takizawa, Kouichirou Okamoto, Go Hasegawa, Hajime Umezu, Kouichi Ohshima, Hitoshi Takahashi, Yukihiko Fujii, Akiyoshi Kakita

Neuropathology 33 ( 4 ) 436 - 441 2013年8月

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1111/neup.12005

Web of Science

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その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1111/neup.12005
Early adult-onset orbital apex Langerhans cell histiocytosis histologically confirmed during “truly spontaneous” regression

Keisuke Satoh, Masayoshi Tada, Hiroshi Shimizu, Yuichiro Yoneoka

Acta Neurochirurgica 154 ( 2 ) 301 - 302 2012年2月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1007/s00701-011-1250-8

Web of Science

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その他リンク： http://link.springer.com/article/10.1007/s00701-011-1250-8/fulltext.html
Involvement of Onuf’s nucleus in Machado–Joseph disease: a morphometric and immunohistochemical study

Hiroshi Shimizu, Mitsunori Yamada, Yasuko Toyoshima, Takeshi Ikeuchi, Osamu Onodera, Hitoshi Takahashi

Acta Neuropathologica 120 ( 4 ) 439 - 448 2010年10月

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担当区分：筆頭著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1007/s00401-010-0699-5

Web of Science

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その他リンク： http://link.springer.com/article/10.1007/s00401-010-0699-5/fulltext.html
Creutzfeldt-Jakob disease with an M232R substitution: report of a patient showing slowly progressive disease with abundant plaque-like PrP deposits in the cerebellum

Hiroshi Shimizu, Mitsunori Yamada, Nae Matsubara, Hiroki Takano, Yoshitaka Umeda, Yasuhiro Kawase, Tetsuyuki Kitamoto, Masatoyo Nishizawa, Hitoshi Takahashi

Neuropathology 29 ( 6 ) 735 - 743 2009年12月

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担当区分：筆頭著者,　責任著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1111/j.1440-1789.2009.01019.x

Web of Science

CiNii Article

CiNii Books

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Spinal cord tau pathology in cervical spondylotic myelopathy

Shimizu H, Kakita A, Takahashi H

Acta Neuropathologica 115 ( 2 ) 185 - 192 2008年2月

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担当区分：筆頭著者,　責任著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1007/s00401-007-0321-7

Web of Science

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その他リンク： http://link.springer.com/article/10.1007/s00401-007-0321-7/fulltext.html

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書籍等出版物

病理形態学キーワード2024 (病理と臨床第43巻臨時増刊号)

清水宏（担当：分担執筆 , 範囲: タウオパチー・シヌクレイノパチー）

文光堂 2024年3月

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総ページ数：503 担当ページ：486-487

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病理形態学キーワード2024 (病理と臨床第43巻臨時増刊号)

清水宏（担当：分担執筆 , 範囲: 脱髄）

文光堂 2024年3月

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総ページ数：503 担当ページ：482-483

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病理形態学キーワード2024 (病理と臨床第43巻臨時増刊号)

清水宏（担当：分担執筆 , 範囲: てんかん原生病変）

文光堂 2024年3月

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総ページ数：503 担当ページ：482-483

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病理形態学キーワード2024 (病理と臨床第43巻臨時増刊号)

清水宏（担当：分担執筆 , 範囲: 神経核内封入体病）

文光堂 2024年3月

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総ページ数：503 担当ページ：488-489

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非腫瘍性疾患病理アトラス中枢神経

清水宏（担当：分担執筆 , 範囲: 脊髄小脳失調症2型）

文光堂 2024年3月（ ISBN:9784830604942 ）

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総ページ数：x, 291p 記述言語：日本語

CiNii Books

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Neurodegeneration with brain iron accumulationの一剖検例

村松一洋, 清水宏（担当：共著 , 範囲: 小児神経学の進歩第48集 p74-86）

日本小児神経学会教育委員会（編集） 2019年5月

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運動失調のみかた、考えかた –小脳と脊髄小脳変性症−

清水宏, 柿田明美（担当：共著 , 範囲: 脊髄小脳変性症の神経病理）

中外医学社 2017年9月（ ISBN:9784498228900 ）

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総ページ数：358 担当ページ：300-307 記述言語：日本語著書種別：学術書

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神経内科 Clinical questions and pearls：認知症

清水宏, 柿田明美（担当：共著 , 範囲: プリオン病とは何ですか？）

中外医学社 2017年1月（ ISBN:9784498129863 ）

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総ページ数：435 担当ページ：374-378 記述言語：日本語著書種別：教科書・概説・概論

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病理診断クイックリファレンス (病理と臨床第33巻臨時増刊号)

清水宏、柿田明美（担当：分担執筆 , 範囲: 頭蓋咽頭腫）

文光堂 2015年4月

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担当ページ：332

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病理診断クイックリファレンス (病理と臨床第33巻臨時増刊号)

清水宏、柿田明美（担当：分担執筆 , 範囲: 胚芽異形成性神経上皮腫瘍）

文光堂 2015年4月

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担当ページ：334

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MISC

剖検・ブレインカッティング

清水宏

日本病理学会第17回診断病理サマーフェスト病理と臨床の対話 1 - 9 2023年9月

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掲載種別：講演資料等（セミナー，チュートリアル，講習，講義他）

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剖検・ブレインカッティング招待

清水宏

日本神経病理学会第17回神経病理コアカリキュラム教育セミナー 1 - 10 2022年6月

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担当区分：筆頭著者掲載種別：講演資料等（セミナー，チュートリアル，講習，講義他）

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リピート病査読

清水宏

日本神経病理学会第16回神経病理コアカリキュラム教育セミナー 21 - 30 2021年6月

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担当区分：筆頭著者掲載種別：講演資料等（セミナー，チュートリアル，講習，講義他）

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ポリグルタミン病招待

清水宏

日本神経病理学会第13回神経病理コアカリキュラム教育セミナー 66 - 73 2017年6月

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担当区分：筆頭著者記述言語：日本語掲載種別：講演資料等（セミナー，チュートリアル，講習，講義他）

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講演・口頭発表等

剖検・ブレインカッティング招待

清水宏

第17回診断病理サマーフェスト - 神経 -（日本病理学会) 2023年9月

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開催年月日： 2023年9月

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認知症・神経変性疾患におけるFDG-PETと脳エネルギー代謝：病理組織像招待

清水宏

第25回日本脳神経核医学研究会 2024年11月

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PSP/CBDの臨床診断基準を満たした例の神経病理像の多様性招待

清水宏

第65回日本神経学会 2024年5月

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脳と脊髄の肉眼観察・Brain bank用凍結組織の採取と保存法招待

清水宏

第64回日本神経病理学会総会学術研究会・第66回日本神経化学会大会合同大会 2023年7月

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アストロサイト: 神経疾患における形態と機能の変化招待

清水宏

第34回臨床MR脳機能研究会 2023年5月

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会議種別：シンポジウム・ワークショップパネル（指名）

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パーキンソン症候群の病態：臨床と病理の相関から考える招待

清水宏

第24回兵庫臨床神経病理カンファレンス 2022年7月

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会議種別：口頭発表（招待・特別）

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剖検・ブレインカッティング招待

清水宏

第17回神経病理コアカリキュラム教育セミナー 2022年6月

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運動ニューロン疾患―臨床への還元のための病理確定診断の重要性招待

清水宏

第62回日本神経学会 2021年5月

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会議種別：シンポジウム・ワークショップパネル（公募）

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リピート病招待

清水宏

第16回神経病理コアカリキュラム教育セミナー (第62回日本神経病理学会総会学術研究会). 2021年5月

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ポリグルタミン病招待

清水宏

第13回神経病理コアカリキュラム教育セミナー (第58回日本神経病理学会総会学術研究会). 2017年6月

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共同研究・競争的資金等の研究

加齢による脳内環境変容メカニズムの解明

研究課題/領域番号：23H02825

2023年4月 - 2027年3月

制度名：科学研究費助成事業

研究種目：基盤研究(B)

提供機関：日本学術振興会

島田斉, 佐原成彦, 清水宏

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配分額：18460000円（直接経費：14200000円、間接経費：4260000円）

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加齢による脳内環境変容メカニズムの解明

研究課題/領域番号：23K27516

2023年4月 - 2027年3月

制度名：科学研究費助成事業

研究種目：基盤研究(B)

提供機関：日本学術振興会

島田斉, 佐原成彦, 清水宏

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配分額：18460000円（直接経費：14200000円、間接経費：4260000円）

加齢は認知症の最大のリスク要因であるが、その理由は不明な点が多い。最近、加齢に伴ってライソゾームの膜貫通蛋白であるTransmembrane protein 106B（TMEM106B）の凝集体が脳内に蓄積することが報告された。我々はTMEM106B凝集体の脳内蓄積は加齢によるライソゾーム機能低下を反映し、これによる異常蛋白処理機構の機能低下が認知症発症原因の一端と考えた。
本研究では、TMEM106B凝集体可視化技術を開発し、加齢と脳内異常蛋白蓄積との関連を明らかにする。本研究により脳加齢の客観的評価法が確立し、新規認知症予防戦略立案に資する成果が期待される。
我々は2023年度に、チオフラビンやアミロイドβPETリガンド、タウPETリガンドなどの、βシート構造に結合親和性を有する複数の化合物をリード化合物として選定し、これの構造式を改変することで、TMEM106B凝集体リガンドの候補となり得る十数種類を超える誘導体の合成に成功した。同時に、ブレインバンクが有する多数のヒト死後脳サンプルの中から、前臨床評価で用いるのに適してヒト死後脳サンプルを見出すととに成功し、これを用いた候補化合物の結合試験による結合親和性ならびに選択性評価も開始することができた。並行して健常者の加齢を反映するバイオマーカーを探索するためのヒト画像データならびに体液サンプルの収集を行った。
ヒト死後脳を用いた前臨床評価においては、すでにTMEM106B凝集体に結合親和性を認める化合物、認めない化合物をそれぞれ見出すことが出来た。

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ALS系統変性の時空間的進展：臨床と病理の相関から探求する病態機序

研究課題/領域番号：23K06961

2023年4月 - 2026年3月

制度名：科学研究費助成事業

研究種目：基盤研究(C)

提供機関：日本学術振興会

清水宏, 坪口晋太朗, 岩崎靖

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配分額：4680000円（直接経費：3600000円、間接経費：1080000円）

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希少悪性脳腫瘍への独自腫瘍細胞株を用いた薬剤スクリーニングによる新規治療法開発

研究課題/領域番号：22K09251

2022年4月 - 2025年3月

制度名：科学研究費助成事業

研究種目：基盤研究(C)

提供機関：日本学術振興会

平石哲也, 大石誠, 棗田学, 中田光俊, 清水宏, 平尾敦

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配分額：4160000円（直接経費：3200000円、間接経費：960000円）

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脳内修復におけるミクログリアによるタウ排泄機序の解明

研究課題/領域番号：21K19441

2021年7月 - 2024年3月

制度名：科学研究費助成事業

研究種目：挑戦的研究(萌芽)

提供機関：日本学術振興会

金澤雅人, 田井中一貴, 清水宏, 上野将紀

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配分額：6240000円（直接経費：4800000円、間接経費：1440000円）

認知症の原因となるタウ蛋白蓄積が生じる能血管障害モデルをもとに，タウ蓄積とその排泄に関して機序の解明を行う．脳血管障害に伴うタウ蛋白蓄積を解明することのみならず，その障害の基盤を解明する研究である．ミクログリアで，タウ蓄積を軽減し，認知機能を改善することができれば，高血圧，糖尿病，高脂血症治療薬を用いて，ミクログリアを保護的に修飾し，タウ排泄促進するかを検討する．これにて，ドラッグ・リポジショニングの応用が可能である．さらに，異常蛋白蓄積による神経変性疾患にも応用可能な提案であり，他の蛋白排泄機序の解明につながり，他の神経疾患研究にも展開する．

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細胞外小胞の臓器特異性に着目した視神経脊髄炎関連疾患の再発予測の確立

研究課題/領域番号：21K07412

2021年4月 - 2024年3月

制度名：科学研究費助成事業

研究種目：基盤研究(C)

提供機関：日本学術振興会

佐治越爾, 河内泉, 清水宏

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配分額：4160000円（直接経費：3200000円、間接経費：960000円）

視神経脊髄炎関連疾患（NMOSD）は中枢神経系自己免疫疾患の代表的疾患である．以前は，多発性硬化症の一亜型とされてきたが，視神経脊髄炎患者血清においてアストロサイトに発現するアクアポリン4水チャネルに対する自己抗体の発見以降，NMOSDは自己免疫性アストロサイトパチーとして，多発性硬化症とは異なる疾患として分離独立した．NMOSD再発予防のために副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤による免疫治療が行われているが，再発を抑制できない症例や治療の副作用に悩んでいる症例が存在する．近年，新たに補体やサイトカインなどを標的とした高い有効性を持つモノクローナル抗体製剤がNMOSDの治療の選択肢として追加された．しかし，個々の患者において再発リスクやどの薬剤が最適であるかを予測するバイオマーカーは存在していない．本研究では，細胞間コミュニケーションツールとしての細胞外小胞の臓器特異性に着目して再発および治療反応性に関わる分子マーカーを探索し，視神経脊髄炎の個別化医療の確立を目指すことを目的とした．
本年度は、ヒト血清検体よりホスファチジルセリン(PS)特異的に結合するTim4タンパク質と磁気ビーズを利用したPSアフィニティ法により細胞外小胞を単離した．細胞外小胞のマーカー分子であるCD63抗体およびCD81抗体を用いて，単離した細胞外小胞をフローサイトメトリーで検出できることを確認した．つづいて末梢血単核球を刺激した培養上清での細胞外小胞の検出を進めている.

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パーキンソン病の多中心性病巣形成と伝播：剖検組織の透明化と三次元観察による検証

研究課題/領域番号：19K07841

2019年4月 - 2022年3月

制度名：科学研究費助成事業基盤研究(C)

研究種目：基盤研究(C)

提供機関：日本学術振興会

清水宏, 柿田明美, 吉田眞理, 宮原弘明

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担当区分：研究代表者

配分額：4290000円（直接経費：3300000円、間接経費：990000円）

パーキンソン病初期例・偶発例では、脳・末梢自律神経系を含めた全身の様々な部位にアルファシヌクレインの蓄積を認め、これらが多中心性に生じた可能性が示唆された。進行性核上性麻痺では、タウ陽性構造の分布と多寡が臨床病型に合致していた。さらにタウ陽性構造の分布や左右差から、線維連絡に沿った病変進展の可能性が示唆された。組織透明化と三次元解析を用いることにより、進行性核上性麻痺におけるタウ陽性構造を通常の薄切切片の免疫染色と同等の精度でイメージング可能となり、本疾患での病変形成機序について重要な示唆を得た。

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ヒト手術標本を用いたてんかん原性ネットワークのイメージング解析と制御

研究課題/領域番号：19H03542

2019年4月 - 2022年3月

制度名：科学研究費助成事業

研究種目：基盤研究(B)

提供機関：日本学術振興会

北浦弘樹, 才津浩智, 清水宏, 柿田明美

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配分額：17160000円（直接経費：13200000円、間接経費：3960000円）

てんかんは様々な病理学的基盤を背景に発作焦点が形成される。内側側頭葉てんかんは比較的均一な病態とされているため、そのてんかん原性について、生理学的・病理学的両面からメカニズムの検討を進めてきた。本研究ではそれらの経験を基盤として、より多様な要因から形成される新皮質てんかんの病態メカニズムについて検討を進めた。新皮質てんかんの病理学的背景として、本年度はさらに内側側頭葉てんかん：４例、限局性皮質異形成(FCD)：３例、腫瘍関連てんかん(LEAT)：３例、外傷後てんかん：１例において検討を進めた。手術検体より生鮮脳スライス標本を作成してincubateを行い、カルシウムイメージング法を用いて異常興奮活動を捕捉した。それぞれの病態に固有のてんかん原性メカニズムが存在しているという、これまで提唱してきた仮説を支持するデータを蓄積することができ、仮説を磐石なものとすることができた。本年度は特に、イメージング解析を行った組織に対して、組織透明化法を用いた３次元的構造解析を行うためのプロトコールも確立し得た。さらに、イメージング解析で異常興奮活動が得られたそれぞれの部位よりサンプリングした凍結組織標本を用いて、RNAを抽出し遺伝子発現解析については、本年度は11症例についてイメージング解析済みのサンプルを共同研究者に送付した。また、本年度から共同研究先で開発した新規抗てんかん薬候補化合物を用いた薬理効果の検証を進めている。

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脳の排泄経路の解明による加齢性脳疾患へのアプローチ

研究課題/領域番号：19H01043

2019年4月 - 2022年3月

制度名：科学研究費助成事業

研究種目：基盤研究(A)

提供機関：日本学術振興会

小野寺理, 上村昌寛, 五十嵐博中, 今野卓哉, 加藤泰介, 清水宏, 金澤雅人

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配分額：45500000円（直接経費：35000000円、間接経費：10500000円）

HTRA1欠損マウスが、脳小血管の加齢性変化と類似するモデル動物となることを見出した。定量的DIAプロテオミクスとGO解析にて、その主体が細胞外基質、マトリゾームの異常であり、ハブ蛋白としてフィブロネクチンを起点としていることを見出した。フィブロネクチンの蓄積は加齢性の脳小血管変化でもよく認める変化である。これをカンデサルタンが抑制することを見出した。また、合わせて、脳血流、血管拡張性の低下をもたらしていることを見出した。さらに、それがカンデサルタン投与で改善する事も見出した。脳内タンパク質のホメオスタシスに、細胞外プロテオスタシス機構が大きな役割を果たしていることを明確とした。

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3D神経病理学へのフィージビリティー研究：透明化試薬を用いたてんかん病巣の解析

研究課題/領域番号：16K14571

2016年4月 - 2018年3月

制度名：科学研究費助成事業

研究種目：挑戦的萌芽研究

提供機関：日本学術振興会

柿田明美, 北浦弘樹, 清水宏

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配分額：3770000円（直接経費：2900000円、間接経費：870000円）

難治てんかん原性病巣の外科的切除組織における脳病変をより正しく評価する目的から、脳の透明化技術とシート照明顕微鏡を使い、神経細胞やグリア細胞の配列を３次元で鮮明に捉える新規標本観察法を開発した。数百種類のケミカルスクリーニングを行いヒト脳組織専用新規CUBIC試薬と、一般蛍光染色法を開発した。本研究により、神経病理学領域におけるイノベーティブな新規方法論を開発できる可能性が拓けた。

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多系統萎縮症：乏突起膠細胞の鉄代謝異常と酸化ストレス亢進の病的意義の解明

2015年4月 - 2018年3月

制度名：科学研究費助成事業

研究種目：基盤研究(C)

提供機関：日本学術振興会

清水宏

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担当区分：研究代表者資金種別：競争的資金

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筋萎縮性側索硬化症とTDP-43：その始まりと広がり方の分子神経病理学的解明

研究課題/領域番号：26250017

2014年4月 - 2017年3月

制度名：科学研究費助成事業

研究種目：基盤研究(A)

提供機関：日本学術振興会

高橋均, 小野寺理, 豊島靖子, 他田真理, 清水宏, 柿田明美, 崎村建司, 池内健

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配分額：39780000円（直接経費：30600000円、間接経費：9180000円）

TDP-43がエクソン6内で複数の選択的スプライシングを行い、その量を自己調節していることを見出した。ALS患者脊髄では、この自己調節に関係するTDP-43 mRNAの比率が増加していることを突き止め、このバリアントがTDP-43陽性の封入体と共局在することを確認した。このことから、この異常蛋白がALS病変のはじまりとなる可能性が示唆された。また、新たなALS側頭葉皮質におけるTDP-43病理像の検討では、３つのタイプ(1, 2a and 2b)の存在が示された。タイプ2bには臨床病理学的特徴が認められ、これらの個々の群は独立したサブタイプであり、かつ、その病理像の間に移行はないと考えられた。

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ブニナ小体を欠く筋萎縮性側索硬化症についての臨床病理学的研究

2013年4月 - 2015年3月

制度名：科学研究費助成事業

研究種目：若手研究(B)

提供機関：日本学術振興会

清水宏

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担当区分：研究代表者資金種別：競争的資金

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