2024/04/20 更新

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イシハラ　トモヒコ
石原　智彦
ISHIHARA Tomohiko
所属
脳研究所 特任准教授
職名
特任准教授
外部リンク

学位

  • 博士 （医学） （ 2011年3月   新潟大学 ）

研究キーワード

  • 神経変性疾患

  • RNA代謝

  • 筋萎縮性側索硬化症

  • 脊髄小脳変性症

研究分野

  • ライフサイエンス / 神経科学一般

経歴

  • 新潟大学   脳研究所   特任准教授

    2023年4月 - 現在

  • 新潟大学   医歯学総合病院　脳神経内科   講師

    2019年8月 - 2023年3月

  • 新潟大学   脳研究所　生命科学リソース研究センター   助教

    2013年4月 - 2019年7月

  • 新潟大学   脳研究所　臨床神経科学部門   助教

    2011年5月 - 2013年3月

所属学協会

 

論文

  • SCA6の浸透性に関する研究(Study of penetrance of SCA6)

    Hatano Yuya, Ishihara Tomohiko, Hirokawa Sachiko, Onodera Osamu

    臨床神経学   63 ( Suppl. )   S335 - S335   2023年9月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • TDP-43 differentially propagates to induce antero- and retrograde degeneration in the corticospinal circuits in mouse focal ALS models. 国際誌

    Shintaro Tsuboguchi, Yuka Nakamura, Tomohiko Ishihara, Taisuke Kato, Tokiharu Sato, Akihide Koyama, Hideki Mori, Yuka Koike, Osamu Onodera, Masaki Ueno

    Acta neuropathologica   2023年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease characterized by TDP-43 inclusions in the cortical and spinal motor neurons. It remains unknown whether and how pathogenic TDP-43 spreads across neural connections to progress degenerative processes in the cortico-spinal motor circuitry. Here we established novel mouse ALS models that initially induced mutant TDP-43 inclusions in specific neuronal or cell types in the motor circuits, and investigated whether TDP-43 and relevant pathological processes spread across neuronal or cellular connections. We first developed ALS models that primarily induced TDP-43 inclusions in the corticospinal neurons, spinal motor neurons, or forelimb skeletal muscle, by using adeno-associated virus (AAV) expressing mutant TDP-43. We found that TDP-43 induced in the corticospinal neurons was transported along the axons anterogradely and transferred to the oligodendrocytes along the corticospinal tract (CST), coinciding with mild axon degeneration. In contrast, TDP-43 introduced in the spinal motor neurons did not spread retrogradely to the cortical or spinal neurons; however, it induced an extreme loss of spinal motor neurons and subsequent degeneration of neighboring spinal neurons, suggesting a degenerative propagation in a retrograde manner in the spinal cord. The intraspinal degeneration further led to severe muscle atrophy. Finally, TDP-43 induced in the skeletal muscle did not propagate pathological events to spinal neurons retrogradely. Our data revealed that mutant TDP-43 spread across neuro-glial connections anterogradely in the corticospinal pathway, whereas it exhibited different retrograde degenerative properties in the spinal circuits. This suggests that pathogenic TDP-43 may induce distinct antero- and retrograde mechanisms of degeneration in the motor system in ALS.

    DOI： 10.1007/s00401-023-02615-8

    PubMed

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  • Inappropriate interpretation of non-pathogenic HTRA1 variant as pathogenic. 国際誌

    Masahiro Uemura, Sho Kitahara, Taisuke Kato, Hiroaki Nozaki, Shoichiro Ando, Tomohiko Ishihara, Osamu Onodera

    Annals of clinical and translational neurology   10 ( 7 )   1261 - 1262   2023年7月

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    記述言語：英語  

    DOI： 10.1002/acn3.51817

    PubMed

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  • Accuracy of a machine learning method based on structural and locational information from AlphaFold2 for predicting the pathogenicity of TARDBP and FUS gene variants in ALS

    Yuya Hatano, Tomohiko Ishihara, Osamu Onodera

    BMC Bioinformatics   24 ( 1 )   2023年5月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Science and Business Media LLC  

    Abstract

    Background

    In the sporadic form of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), the pathogenicity of rare variants in the causative genes characterizing the familial form remains largely unknown. To predict the pathogenicity of such variants, in silico analysis is commonly used. In some ALS causative genes, the pathogenic variants are concentrated in specific regions, and the resulting alterations in protein structure are thought to significantly affect pathogenicity. However, existing methods have not taken this issue into account. To address this, we have developed a technique termed MOVA (method for evaluating the pathogenicity of missense variants using AlphaFold2), which applies positional information for structural variants predicted by AlphaFold2. Here we examined the utility of MOVA for analysis of several causative genes of ALS.

    Methods

    We analyzed variants of 12 ALS-related genes (TARDBP, FUS, SETX, TBK1, OPTN, SOD1, VCP, SQSTM1, ANG, UBQLN2, DCTN1, and CCNF) and classified them as pathogenic or neutral. For each gene, the features of the variants, consisting of their positions in the 3D structure predicted by AlphaFold2, pLDDT score, and BLOSUM62 were trained into a random forest and evaluated by the stratified fivefold cross validation method. We compared how accurately MOVA predicted mutant pathogenicity with other in silico prediction methods and evaluated the prediction accuracy at TARDBP and FUS hotspots. We also examined which of the MOVA features had the greatest impact on pathogenicity discrimination.

    Results

    MOVA yielded useful results (AUC ≥ 0.70) for TARDBP, FUS, SOD1, VCP, and UBQLN2 of 12 ALS causative genes. In addition, when comparing the prediction accuracy with other in silico prediction methods, MOVA obtained the best results among those compared for TARDBP, VCP, UBQLN2, and CCNF. MOVA demonstrated superior predictive accuracy for the pathogenicity of mutations at hotspots of TARDBP and FUS. Moreover, higher accuracy was achieved by combining MOVA with REVEL or CADD. Among the features of MOVA, the x, y, and z coordinates performed the best and were highly correlated with MOVA.

    Conclusions

    MOVA is useful for predicting the virulence of rare variants in which they are concentrated at specific structural sites, and for use in combination with other prediction methods.

    DOI： 10.1186/s12859-023-05338-5

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    その他リンク： https://link.springer.com/article/10.1186/s12859-023-05338-5/fulltext.html

  • Machine Learning Approach for the Prediction of Age-Specific Probability of SCA3 and DRPLA by Survival Curve Analysis

    Yuya Hatano, Tomohiko Ishihara, Sachiko Hirokawa, Osamu Onodera

    Neurology Genetics   9 ( 3 )   e200075 - e200075   2023年5月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health)  

    Background and Objectives

    As the number of repeats in the expansion increases, polyglutamine diseases tend to show at a younger age. From this relationship, attempts have been made to predict age at onset by parametric survival analysis. However, a method for a more accurate prediction has been desirable. In this study, we examined 2 methods for survival analysis using machine learning and 6 conventional methods for parametric survival analysis of spinocerebellar ataxia (SCA)3 and dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA).

    Methods

    We compared the performance of 2 machine learning methods of survival analysis (random survival forest [RSF] and DeepSurv) and 6 methods of parametric survival analysis (Weibull, exponential, Gaussian, logistic, loglogistic, and log Gaussian). Training and evaluation were performed using the leave-one-out cross-validation method, and evaluation criteria included root mean squared error (RMSE), mean absolute error (MAE), and the integrated Brier score. The latter was used as the primary end point, and the survival analysis model yielding the best result was used to predict the asymptomatic probability.

    Results

    Among the models examined, the RSF and DeepSurv machine learning methods had a higher prediction accuracy than the parametric methods of survival analysis. For both SCA3 and DRPLA, RSF had a higher accuracy than DeepSurv for the assessment of RMSE (SCA3: 7.37, DRPLA: 10.78), MAE (SCA3: 5.52, DRPLA: 8.17), and the integrated Brier score (SCA3: 0.05, DRPLA: 0.077). Using RSF, we determined the age-specific probability distribution of age at onset based on CAG repeat size and current age.

    Discussion

    In this study, we have demonstrated the superiority of machine learning methods for predicting age at onset of SCA3 and DRPLA using survival analysis. Such accurate prediction of onset will be useful for genetic counseling of carriers and for devising methods to verify the effects of interventions for unaffected individuals.

    DOI： 10.1212/nxg.0000000000200075

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  • High frequency of<i>HTRA1</i>AND<i>ABCC6</i>mutations in Japanese patients with adult-onset cerebral small vessel disease

    Masahiro Uemura, Yuya Hatano, Hiroaki Nozaki, Shoichiro Ando, Hajime Kondo, Akira Hanazono, Akira Iwanaga, Hiroyuki Murota, Yosuke Osakada, Masato Osaki, Masato Kanazawa, Mitsuyasu Kanai, Yoko Shibata, Reiko Saika, Tadashi Miyatake, Hitoshi Aizawa, Takeshi Ikeuchi, Hidekazu Tomimoto, Ikuko Mizuta, Toshiki Mizuno, Tomohiko Ishihara, Osamu Onodera

    Journal of Neurology, Neurosurgery &amp; Psychiatry   jnnp - 2022   2022年10月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：BMJ  

    Background

    This study aimed to clarify the frequency and clinical features of monogenic cerebral small vessel disease (mgCSVD) among patients with adult-onset severe CSVD in Japan.

    Methods

    This study included patients with adult-onset severe CSVD with an age of onset ≤55 years (group 1) or &gt;55 years and with a positive family history (group 2). After conducting conventional genetic tests forNOTCH3andHTRA1, whole-exome sequencing was performed on undiagnosed patients. Patients were divided into two groups according to the results of the genetic tests: monogenic and undetermined. The clinical and imaging features were compared between the two groups.

    Results

    Group 1 and group 2 included 75 and 31 patients, respectively. In total, 30 patients hadNOTCH3mutations, 11 patients hadHTRA1mutations, 6 patients hadABCC6mutations, 1 patient had aTREX1mutation, 1 patient had aCOL4A1mutation and 1 patient had aCOL4A2mutation. The total frequency of mutations inNOTCH3,HTRA1andABCC6was 94.0% in patients with mgCSVD. In group 1, the frequency of a family history of first relatives, hypertension and multiple lacunar infarctions (LIs) differed significantly between the two groups (monogenic vs undetermined; family history of first relatives, 61.0% vs 25.0%, p=0.0015; hypertension, 34.1% vs 63.9%, p=0.0092; multiple LIs, 87.8% vs 63.9%, p=0.0134).

    Conclusions

    More than 90% of mgCSVDs were diagnosed by screening forNOTCH3,HTRA1andABCC6. The target sequences for these three genes may efficiently diagnose mgCSVD in Japanese patients.

    DOI： 10.1136/jnnp-2022-329917

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  • The CAG repeat length of CACNA1A in both alleles affects the age of onset of SCA6(タイトル和訳中)

    Hatano Yuya, Ishihara Tomohiko, Hirokawa Sachiko, Onodera Osamu

    臨床神経学   62 ( Suppl. )   S364 - S364   2022年10月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 全身性疾患に伴う脊椎病変 頸椎除圧術後の上肢型筋萎縮側索硬化症の臨床経過

    五十嵐 哲也, 渡辺 慶, 大橋 正幸, 川島 寛之, 三瓶 一弘, 五十嵐 修一, 黒羽 泰子, 小池 亮子, 石原 智彦, 大津 裕, 小野寺 理

    東北整形災害外科学会雑誌   65 ( 1 )   167 - 168   2022年6月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：東北整形災害外科学会  

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  • 全身性疾患に伴う脊椎病変 頸椎除圧術後の上肢型筋萎縮側索硬化症の臨床経過

    五十嵐 哲也, 渡辺 慶, 大橋 正幸, 川島 寛之, 三瓶 一弘, 五十嵐 修一, 黒羽 泰子, 小池 亮子, 石原 智彦, 大津 裕, 小野寺 理

    東北整形災害外科学会雑誌   65 ( 1 )   167 - 168   2022年6月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：東北整形災害外科学会  

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  • Efficacy and Safety of Ultrahigh-Dose Methylcobalamin in Early-Stage Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. 国際誌

    Ryosuke Oki, Yuishin Izumi, Koji Fujita, Ryosuke Miyamoto, Hiroyuki Nodera, Yasutaka Sato, Satoshi Sakaguchi, Hiroshi Nokihara, Kazuaki Kanai, Taiji Tsunemi, Nobutaka Hattori, Yuki Hatanaka, Masahiro Sonoo, Naoki Atsuta, Gen Sobue, Toshio Shimizu, Kazumoto Shibuya, Ken Ikeda, Osamu Kano, Kazuto Nishinaka, Yasuhiro Kojima, Masaya Oda, Kiyonobu Komai, Hitoshi Kikuchi, Nobuo Kohara, Makoto Urushitani, Yoshiaki Nakayama, Hidefumi Ito, Makiko Nagai, Kazutoshi Nishiyama, Daisuke Kuzume, Shun Shimohama, Takayoshi Shimohata, Koji Abe, Tomohiko Ishihara, Osamu Onodera, Sagiri Isose, Nobuyuki Araki, Mitsuya Morita, Kazuyuki Noda, Tatsushi Toda, Hirofumi Maruyama, Hirokazu Furuya, Satoshi Teramukai, Tatsuo Kagimura, Kensuke Noma, Hiroaki Yanagawa, Satoshi Kuwabara, Ryuji Kaji

    JAMA neurology   79 ( 6 )   575 - 583   2022年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Importance: The effectiveness of currently approved drugs for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is restricted; there is a need to develop further treatments. Initial studies have shown ultrahigh-dose methylcobalamin to be a promising agent. Objective: To validate the efficacy and safety of ultrahigh-dose methylcobalamin for patients with ALS enrolled within 1 year of onset. Design, Setting, and Participants: This was a multicenter, placebo-controlled, double-blind, randomized phase 3 clinical trial with a 12-week observation and 16-week randomized period, conducted from October 17, 2017, to September 30, 2019. Patients were recruited from 25 neurology centers in Japan; those with ALS diagnosed within 1 year of onset by the updated Awaji criteria were initially enrolled. Of those, patients fulfilling the following criteria after 12-week observation were eligible for randomization: 1- or 2-point decrease in the Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS-R) total score, a percent forced vital capacity greater than 60%, no history of noninvasive respiratory support and tracheostomy, and being ambulatory. The target participant number was 64 in both the methylcobalamin and placebo groups. Patients were randomly assigned through an electronic web-response system to methylcobalamin or placebo. Interventions: Intramuscular injection of methylcobalamin (50-mg dose) or placebo twice weekly for 16 weeks. Main Outcomes and Measures: The primary end point was change in ALSFRS-R total score from baseline to week 16 in the full analysis set. Results: A total of 130 patients (mean [SD] age, 61.0 [11.7] years; 74 men [56.9%]) were randomly assigned to methylcobalamin or placebo (65 each). A total of 129 patients were eligible for the full analysis set, and 126 completed the double-blind stage. Of these, 124 patients proceeded to the open-label extended period. The least square means difference in ALSFRS-R total score at week 16 of the randomized period was 1.97 points greater with methylcobalamin than placebo (-2.66 vs -4.63; 95% CI, 0.44-3.50; P = .01). The incidence of adverse events was similar between the 2 groups. Conclusions and Relevance: Results of this randomized clinical trial showed that ultrahigh-dose methylcobalamin was efficacious in slowing functional decline in patients with early-stage ALS and with moderate progression rate and was safe to use during the 16-week treatment period. Trial Registration: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03548311.

    DOI： 10.1001/jamaneurol.2022.0901

    PubMed

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  • Endogenous human retrovirus-K is not increased in the affected tissues of Japanese ALS patients 国際誌

    Tomohiko Ishihara, Akihide Koyama, Yuya Hatano, Ryoko Takeuchi, Yuka Koike, Taisuke Kato, Mari Tada, Akiyoshi Kakita, Osamu Onodera

    Neuroscience Research   178   78 - 82   2022年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier {BV}  

    Activation of human endogenous retrovirus-K (HERV-K) is one of the proposed risk factors for amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The HERV-K envelope protein has been reported to show neurotoxicity, and development of therapy with reverse transcriptase inhibitors is being investigated. On the other hand, some reports have failed to show HERV-K activation in ALS. In this study, we analyzed the expression of HERV-K mRNA in the motor cortex and spinal cord of 15 Japanese patients with sporadic ALS and 19 controls using reverse transcriptase droplet digital PCR. This revealed no significant increase of HERV-K expression in ALS-affected tissues, suggesting that the association between ALS and HERV-K remains questionable.

    DOI： 10.1016/j.neures.2022.01.009

    PubMed

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  • Mutation screening of the DNAJC7 gene in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. 国際誌

    Genki Tohnai, Ryoichi Nakamura, Naoki Atsuta, Masahiro Nakatochi, Naoki Hayashi, Daisuke Ito, Hazuki Watanabe, Hirohisa Watanabe, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Akira Taniguchi, Kazuaki Kanai, Mitsuya Morita, Osamu Kano, Satoshi Kuwabara, Masaya Oda, Koji Abe, Masashi Aoki, Ikuko Aiba, Koichi Okamoto, Kouichi Mizoguchi, Tomohiko Ishihara, Akihiro Kawata, Takanori Yokota, Kazuko Hasegawa, Isao Nagano, Ichiro Yabe, Fumiaki Tanaka, Satoshi Kuru, Nobutaka Hattori, Kenji Nakashima, Ryuji Kaji, Gen Sobue

    Neurobiology of aging   113   131 - 136   2022年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DNAJC7 has recently been identified as an amyotrophic lateral sclerosis (ALS) gene via large-scale exome analysis, and its involvement in ALS is still unclear in various populations. This study aimed to determine the frequencies and characteristics of the DNAJC7 variants in a Japanese ALS cohort. A total of 807 unrelated Japanese patients with sporadic ALS were screened via exome analysis. In total, we detected six rare missense variants and one splice-site variant of the DNAJC7 gene, which are not reported in the Japanese public database. Furthermore, the missense variants are located around the TPR domain, which is important for the function of DNAJC7. The total frequency of the DNAJC7 variants in Japanese ALS patients was estimated at 0.87%. Collectively, these results suggest that variants of DNAJC7 are rare cause of Japanese patients with sporadic ALS.

    DOI： 10.1016/j.neurobiolaging.2021.12.002

    PubMed

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  • [ATTRv amyloidosis with early improvement demonstrated by the 6-minute walk test following Patisiran therapy: a case report].

    Shinya Oginezawa, Tomohiko Ishihara, Yohei Iwafuchi, Yuya Hatano, Ken Kashimura, Osamu Onodera

    Rinsho shinkeigaku = Clinical neurology   62 ( 5 )   375 - 379   2022年4月

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    We report the case of a 65-year-old man who gradually developed numbness in both hands, lower limb muscle weakness and atrophy, and orthostatic hypotension over two and a half years. These symptoms indicated hereditary ATTR amyloidosis (ATTRv amyloidosis), and the final diagnosis was established through proof of TTR gene mutation (V30M). We initiated patisiran therapy, and a continuous 6-minute walking test performed 3 weeks from the start of therapy demonstrated improvement in the walking distance. This is a single case report showing the improvement in the motor and sensory function on administration of patisiran monotherapy from an early stage.

    DOI： 10.5692/clinicalneurol.cn-001693

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  • 加齢と関連したDNA脱メチル化がTDP-43量の自己調節機構を障害する

    小池 佑佳, 須貝 章弘, 原 範和, 伊藤 絢子, 横関 明男, 石原 智彦, 山岸 拓磨, 坪口 晋太朗, 他田 真理, 池内 健, 柿田 明美, 小野寺 理

    Dementia Japan   35 ( 4 )   610 - 610   2021年10月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本認知症学会  

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  • パチシラン単独投与で早期より運動機能が改善したATTRアミロイドーシスの1例

    荻根沢 真也, 石原 智彦, 岩淵 洋平, 畠野 雄也, 柏村 健, 小野寺 理

    神経治療学   38 ( 6 )   S293 - S293   2021年10月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経治療学会  

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  • 当科での成人脊髄性筋萎縮症の診断・治療例

    石原 智彦, 今野 卓哉, 徳武 孝允, 井上 佳奈, 原 賢寿, 小野寺 理

    臨床神経学   61 ( Suppl. )   S322 - S322   2021年9月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • Correction to: A novel splicing variant of ANXA11 in a patient with amyotrophic lateral sclerosis: histologic and biochemical features. 国際誌

    Makoto Sainouchi, Yuya Hatano, Mari Tada, Tomohiko Ishihara, Shoichiro Ando, Taisuke Kato, Jun Tokunaga, Gaku Ito, Hiroaki Miyahara, Yasuko Toyoshima, Akio Yokoseki, Tetsutaro Ozawa, Kohei Akazawa, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita

    Acta neuropathologica communications   9 ( 1 )   115 - 115   2021年6月

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  • A novel splicing variant of ANXA11 in a patient with amyotrophic lateral sclerosis: histologic and biochemical features. 国際誌

    Makoto Sainouchi, Yuya Hatano, Mari Tada, Tomohiko Ishihara, Shoichiro Ando, Taisuke Kato, Jun Tokunaga, Gaku Ito, Hiroaki Miyahara, Yasuko Toyoshima, Akio Yokoseki, Tetsutaro Ozawa, Kohei Akazawa, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita

    Acta neuropathologica communications   9 ( 1 )   106 - 106   2021年6月

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  • Hemiplegic-type ALS: clinicopathological features of two autopsied patients. 国際誌

    Makoto Sainouchi, Hidetomo Tanaka, Hiroshi Shimizu, Takuya Mashima, Takao Fukushima, Yuya Hatano, Tomohiko Ishihara, Kunihiko Makino, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita

    Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry   92 ( 9 )   1014 - 1016   2021年4月

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  • 頸椎除圧術後の上肢型筋萎縮索硬化症の臨床経過

    五十嵐 哲也, 渡辺 慶, 大橋 正幸, 川島 寛之, 三瓶 一弘, 五十嵐 修一, 黒羽 泰子, 小池 亮子, 石原 智彦, 大津 裕, 小野寺 理

    日本整形外科学会雑誌   95 ( 2 )   S112 - S112   2021年3月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(公社)日本整形外科学会  

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  • 頸椎除圧術後の上肢型筋萎縮索硬化症の臨床経過

    五十嵐 哲也, 渡辺 慶, 大橋 正幸, 川島 寛之, 三瓶 一弘, 五十嵐 修一, 黒羽 泰子, 小池 亮子, 石原 智彦, 大津 裕, 小野寺 理

    日本整形外科学会雑誌   95 ( 2 )   S112 - S112   2021年3月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(公社)日本整形外科学会  

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  • Age-related demethylation of the TDP-43 autoregulatory region in the human motor cortex

    Yuka Koike, Akihiro Sugai, Norikazu Hara, Junko Ito, Akio Yokoseki, Tomohiko Ishihara, Takuma Yamagishi, Shintaro Tsuboguchi, Mari Tada, Takeshi Ikeuchi, Akiyoshi Kakita, Osamu Onodera

    2021年1月

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    出版者・発行元：Cold Spring Harbor Laboratory  

    <title>Abstract</title>In amyotrophic lateral sclerosis (ALS), TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) forms aggregates in the motor cortex of the aging brain. This aggregate formation may be triggered by the increase in TDP-43 levels with aging. However, the amount of TDP-43 is autoregulated by the alternative splicing of the <italic>TARDBP</italic> 3’UTR, and its relationship with aging remains unresolved. Since DNA methylation is altered during aging, we hypothesized that 3’UTR methylation is also altered in the aging motor cortex, disrupting this autoregulatory system and increasing TDP-43 levels. We found that DNA demethylation in the autoregulatory region of TDP-43 reduced alternative splicing and increased TDP-43 expression. Furthermore, in the human motor cortex, we found that this region was demethylated with age and that the expression of TDP-43 increased. The dysregulation of TDP-43 autoregulation by age-related DNA demethylation in the motor cortex may explain the contribution of aging and system selectivity in ALS.

    DOI： 10.1101/2021.01.13.426599

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  • 基底核を主体とするメトロニダゾール脳症を呈した36歳女性例

    岩渕 洋平, 石原 智彦, 今野 卓哉, 徳武 孝允, 小野寺 理

    臨床神経学   61 ( 1 )   62 - 62   2021年1月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 筋萎縮性側索硬化症の確定診断までの時間に与える、初診科、発症部位の検討

    大津 裕, 小池 佑佳, 石原 智彦, 小野寺 理

    臨床神経学   60 ( Suppl. )   S380 - S380   2020年11月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 筋萎縮性側索硬化症の確定診断までの時間に与える、初診科、発症部位の検討

    大津 裕, 小池 佑佳, 石原 智彦, 小野寺 理

    臨床神経学   60 ( Suppl. )   S380 - S380   2020年11月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 日本におけるSOD1遺伝子変異陽性筋萎縮性側索硬化症患者の臨床的特徴

    中村 亮一, 熱田 直樹, 藤内 玄規, 林 直毅, 勝野 雅央, 和泉 唯信, 金井 数明, 服部 信孝, 谷口 彰, 森田 光哉, 狩野 修, 澁谷 和幹, 桑原 聡, 鈴木 直輝, 青木 正志, 阿部 康二, 石原 智彦, 小野寺 理, 梶 龍兒, 祖父江 元

    臨床神経学   60 ( Suppl. )   S381 - S381   2020年11月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 散発性ALSの137症例における剖検物のエキソーム分析(Exome analysis in 137 autopsied sporadic ALS cases)

    Ishihara Tomohiko, Hatano Yuya, Yokoseki Akio, Tada Mari, Nakajima Takashi, Koike Ryoko, Kakita Akiyoshi, Onodera Osamu

    臨床神経学   60 ( Suppl. )   S309 - S309   2020年11月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • ALS剖検例に関するテキストマイニングとエキソーム分析を用いたALSの新規候補遺伝子の探索(Search for new candidate genes for ALS by textmining and exome analysis of autopsy cases)

    Hatano Yuya, Ishihara Tomohiko, Yokoseki Akio, Tada Mari, Kakita Akiyoshi, Okuda Shujiro, Onodera Osamu

    臨床神経学   60 ( Suppl. )   S324 - S324   2020年11月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • FTLD/ALSモデルマウスにおけるTDP-43の皮質内と皮質脊髄内での増殖(Intracortical and corticospinal spreading of TDP-43 in mouse FTLD/ALS models)

    坪口 晋太朗, 中村 由香, 石原 智彦, 加藤 泰介, 小山 哲秀, 佐藤 時春, 吉田 富, 上野 将紀, 小野寺 理

    Dementia Japan   34 ( 4 )   524 - 524   2020年10月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本認知症学会  

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  • 本邦の孤発性ALSにおけるAPOE2の認知症への影響の検討

    畠野 雄也, 石原 智彦, 他田 真理, 柿田 明美, 小野寺 理

    Dementia Japan   34 ( 4 )   521 - 521   2020年10月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本認知症学会  

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  • Intracortical and corticospinal spreading of TDP-43 in mouse FTLD/ALS models(和訳中)

    坪口 晋太朗, 中村 由香, 石原 智彦, 加藤 泰介, 小山 哲秀, 佐藤 時春, 吉田 富, 上野 将紀, 小野寺 理

    Dementia Japan   34 ( 4 )   524 - 524   2020年10月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本認知症学会  

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  • A multi-ethnic meta-analysis identifies novel genes, including ACSL5, associated with amyotrophic lateral sclerosis. 国際誌

    Ryoichi Nakamura, Kazuharu Misawa, Genki Tohnai, Masahiro Nakatochi, Sho Furuhashi, Naoki Atsuta, Naoki Hayashi, Daichi Yokoi, Hazuki Watanabe, Hirohisa Watanabe, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Kazuaki Kanai, Nobutaka Hattori, Mitsuya Morita, Akira Taniguchi, Osamu Kano, Masaya Oda, Kazumoto Shibuya, Satoshi Kuwabara, Naoki Suzuki, Masashi Aoki, Yasuyuki Ohta, Toru Yamashita, Koji Abe, Rina Hashimoto, Ikuko Aiba, Koichi Okamoto, Kouichi Mizoguchi, Kazuko Hasegawa, Yohei Okada, Tomohiko Ishihara, Osamu Onodera, Kenji Nakashima, Ryuji Kaji, Yoichiro Kamatani, Shiro Ikegawa, Yukihide Momozawa, Michiaki Kubo, Noriko Ishida, Naoko Minegishi, Masao Nagasaki, Gen Sobue

    Communications biology   3 ( 1 )   526 - 526   2020年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a devastating progressive motor neuron disease that affects people of all ethnicities. Approximately 90% of ALS cases are sporadic and thought to have multifactorial pathogenesis. To understand the genetics of sporadic ALS, we conducted a genome-wide association study using 1,173 sporadic ALS cases and 8,925 controls in a Japanese population. A combined meta-analysis of our Japanese cohort with individuals of European ancestry revealed a significant association at the ACSL5 locus (top SNP p = 2.97 × 10-8). We validated the association with ACSL5 in a replication study with a Chinese population and an independent Japanese population (1941 ALS cases, 3821 controls; top SNP p = 1.82 × 10-4). In the combined meta-analysis, the intronic ACSL5 SNP rs3736947 showed the strongest association (p = 7.81 × 10-11). Using a gene-based analysis of the full multi-ethnic dataset, we uncovered additional genes significantly associated with ALS: ERGIC1, RAPGEF5, FNBP1, and ATXN3. These results advance our understanding of the genetic basis of sporadic ALS.

    DOI： 10.1038/s42003-020-01251-2

    PubMed

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  • 頸椎除圧術後の筋萎縮側索硬化症の臨床経過

    五十嵐 哲也, 大橋 正幸, 田仕 英希, 渋谷 洋平, 関本 浩之, 石原 智彦, 大津 裕, 小野寺 理, 渡辺 慶

    東日本整形災害外科学会雑誌   32 ( 3 )   344 - 344   2020年8月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：東日本整形災害外科学会  

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  • [Molecular mechanism of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) from the viewpoint of the formation and degeneration of transactive response DNA-binding protein 43 kDa (TDP-43) inclusions]. 査読

    Sou Kasahara, Tomohiko Ishihara, Yuka Koike, Akihiro Sugai, Osamu Onodera

    Rinsho shinkeigaku = Clinical neurology   60 ( 2 )   109 - 116   2020年2月

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Sporadic amyotrophic lateral sclerosis (SALS) and many cases of familial ALS (FALS) demonstrate cytoplasmic transactive response DNA-binding protein 43 kDa (TDP-43)-positive inclusion bodies. Thus, TDP-43 plays a vital role in ALS pathogenesis. Functional analysis of the ALS causative genes advanced the elucidation of the mechanism associated with the formation and degradation of TDP-43 aggregates. Stress granules, which are non-membranous organelles, are attracting attention as sites of aggregate formation, with involvement of FUS and C9orf72. Concurrently, ALS causative genes related to the ubiquitin-proteasome and autophagy systems, which are aggregate degradation mechanisms, have also been reported. Therefore, therapeutic research based on the molecular pathology common to SALS and FALS has been advanced.

    DOI： 10.5692/clinicalneurol.cn-001362

    PubMed

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  • TAF15が主要に蓄積したFET病理を伴う筋萎縮性側索硬化症 剖検例の臨床病理学的特徴(Amsotrophic lateral sclerosis with TAF15-predominant FET pathology: clinicopathologic features of an autopsied patient)

    Cui Bo, Tada Mari, Hatano Yuya, Takeshima Akari, Ishihara Tomohiko, Sugai Akihiro, Tokutake Takayoshi, Kanazawa Masato, Onodera Osamu, Kakita Akiyoshi

    新潟医学会雑誌   133 ( 11-12 )   391 - 391   2019年12月

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  • [Molecular Pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis]. 査読

    Shintaro Tsuboguchi, Tomohiko Ishihara, Akihiro Sugai, Akio Yokoseki, Osamu Onodera

    Brain and nerve = Shinkei kenkyu no shinpo   71 ( 11 )   1183 - 1189   2019年11月

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    The molecular pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) has been studied through analysis of the function of the protein produced by the causative genes of familial ALS. The products of these genes are classified as RNA binding proteins, or proteins related to proteolytic systems. However, most case of familial ALS, and sporadic ALS show TAR DNA binding protein-43 (TDP-43) immune-positive cytoplasmic inclusions. Therefore, the molecular mechanism of formation of TDP-43 inclusions and dysfunction caused by TDP-43 inclusions has been studied. As for the mechanism of inclusion formation, non-membrane organelle formation by liquid-liquid phase separation (LLPS) is important. The ubiquitin-proteasome and autophagy systems are important for the degradation of these inclusions. Several genes associated with these systems have been identified as causative genes for ALS. The formation of cytoplasmic inclusions results in the loss of TDP-43 from the nucleus, resulting in abnormalities in RNA metabolism, through the alteration of spliceosomes and Gemini of coiled bodies. Furthermore, in ALS, the regulation of TDP-43 mRNA/protein expression levels has failed. Failure of the autoregulation system facilitates TDP-43 inclusion formation. Development of treatments for ALS based on these elucidated molecular mechanisms is desirable.

    DOI： 10.11477/mf.1416201428

    PubMed

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  • Phosphorylated TDP-43 aggregates in skeletal and cardiac muscle are a marker of myogenic degeneration in amyotrophic lateral sclerosis and various conditions. 査読 国際誌

    Fumiaki Mori, Mari Tada, Tomoya Kon, Yasuo Miki, Kunikazu Tanji, Hidekachi Kurotaki, Masahiko Tomiyama, Tomohiko Ishihara, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita, Koichi Wakabayashi

    Acta neuropathologica communications   7 ( 1 )   165 - 165   2019年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is characterized pathologically by the occurrence of phosphorylated TDP-43 (pTDP-43)-immunoreactive neuronal and glial inclusions in the central nervous system. Recent studies have shown that pTDP-43 aggregates also occur in the skeletal muscles in a certain proportion of ALS patients. AIM: The aim of this study was to clarify the distribution and incidence of pTDP-43 aggregates in the skeletal and cardiac muscles of patients with ALS, and also those of patients with neuromuscular diseases (NMDs) and non-NMDs. MATERIAL AND METHODS: Five regions of muscle (tongue, cervical muscle, diaphragm, iliopsoas muscle and heart) were examined histologically and immunohistochemically in patients with ALS (n = 30), NMDs (n = 13) and non-NMDs (n = 7). RESULTS: Two types of pTDP-43 aggregates were distinguishable morphologically: dense filamentous and short linear inclusions. These inclusions were found in at least one of the five muscle regions in all 30 cases of ALS; skeletal muscles in 28 cases and myocardium in 12. pTDP-43 aggregates were also found in 9 of 13 patients with NMDs, including myositis, muscular dystrophy and mitochondrial myopathy, as well as in 3 of 7 patients with non-NMDs. In ALS, pTDP-43 aggregates were most frequent in the diaphragm (19 cases). The mean density of pTDP-43 aggregates in ALS was significantly higher than that in NMDs and non-NMDs. In contiguous sections stained with hematoxylin and eosin and anti-pTDP-43, muscle fibers with dense filamentous inclusions demonstrated single-fiber atrophy with vacuolar degeneration. CONCLUSION: The present findings indicate that pTDP-43 aggregates in skeletal and cardiac muscle are a myogenic pathological marker in multiple diseases including ALS.

    DOI： 10.1186/s40478-019-0824-1

    PubMed

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  • Non-genetically modified models exhibit TARDBP mRNA increase due to perturbed TDP-43 autoregulation. 査読 国際誌

    Akihiro Sugai, Taisuke Kato, Akihide Koyama, Yuka Koike, Takuya Konno, Tomohiko Ishihara, Osamu Onodera

    Neurobiology of disease   130   104534 - 104534   2019年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by accumulation of fragmented insoluble TDP-43 and loss of TDP-43 from the nucleus. Increased expression of exogenous TARDBP (encoding TDP-43) induces TDP-43 pathology and cytotoxicity, suggesting the involvement of aberrant expression of TDP-43 in the pathogenesis of ALS. In normal conditions, however, the amount of TDP-43 is tightly regulated by the autoregulatory mechanism involving alternative splicing of TARDBP mRNA. To investigate the influence of autoregulation dysfunction, we inhibited the splicing of cryptic intron 6 using antisense oligonucleotides in vivo. This inhibition doubled the Tardbp mRNA expression, increased the fragmented insoluble TDP-43, and reduced the number of motor neurons in the mouse spinal cord. In human induced pluripotent stem cell-derived neurons, the splicing inhibition of intron 6 increased TARDBP mRNA and decreased nuclear TDP-43. These non-genetically modified models exhibiting rise in the TARDBP mRNA levels suggest that TDP-43 autoregulation turbulence might be linked to the pathogenesis of ALS.

    DOI： 10.1016/j.nbd.2019.104534

    PubMed

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  • 環軸椎後方固定術11年後に脳梗塞を繰り返した46歳男性例

    柴田 健太郎, 坂田 佑輔, 佐治 越爾, 石原 智彦, 小野寺 理, 平野 徹

    臨床神経学   59 ( 7 )   465 - 465   2019年7月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • A new Japanese amyotrophic lateral sclerosis family with TARDBP (TDP-43) mutation 査読

    Tomohiko Ishihara

    Neurology and Clinical Neuroscience   2019年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1111/ncn3.12250

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  • A patient clinically diagnosed as multiple system atrophy harboring LRRK2 p.G2019S 査読

    Tomohiko Ishihara

    Clinical Parkinsonism & Related Disorders   1   100 - 101   2019年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier BV  

    DOI： 10.1016/j.prdoa.2019.11.002

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  • The Japanese Early-Stage Trial of High-Dose Methylcobalamin for Amyotrophic Lateral Sclerosis (JETALS): Protocol for a Randomized Controlled Trial 査読 国際誌

    Tomohiko Ishihara

    JMIR Research Protocols   7 ( 12 )   e12046   2018年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease that affects the upper and lower motor neurons. Currently, only riluzole and edaravone are approved as drugs to treat ALS and new agents with larger effect sizes are warranted. Exploratory analyses in our previous study (study ID #E0302-J081-761) have suggested that high-dose methylcobalamin (E0302) prolonged the overall survival of ALS patients and suppressed ALS progression in patients with a disease duration of less than 12 months. OBJECTIVE: This clinical trial aims to evaluate the efficacy and safety of E0302 for treatment of ALS patients within one year of onset. METHODS: The Japanese early-stage trial of high-dose methylcobalamin for ALS (JETALS) is a prospective, multicenter, placebo-controlled, double-blind, randomized phase III study conducted at 24 tertiary neurology centers and is funded by the Japan Agency for Medical Research and Development. A total of 128 ALS patients within one year of onset were randomized at a 1:1 ratio to receive intramuscular injection with E0302 50 mg or placebo twice a week for 16 weeks. The primary endpoint is changes in the ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) total score at 16 weeks. If patients wish to receive E0302 50 mg after the double-blind administration period, E0302 will be provided to them until March 2020 during the continuous administration period. RESULTS: This study began in October 2017 and is being conducted at 24 participating institutions in Japan. The study is in progress and the patient enrollment period is scheduled to end in August 2019, with follow-up scheduled to end in March 2020. CONCLUSIONS: This study is being performed to revalidate the efficacy and safety of E0302 in patients with early-stage ALS in the first year of symptom onset. If positive results are obtained, the aim is to apply for E0302 approval as a new drug for the treatment of ALS. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT03548311; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03548311 (Archived by WebCite at http://www.webcitation.org/74Fw3rDzb). INTERNATIONAL REGISTERED REPORT IDENTIFIER (IRRID): PRR1-10.2196/12046.

    DOI： 10.2196/12046

    PubMed

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  • 常染色体劣性脊髄小脳失調症の家系におけるC12orf4の新規変異と臨床的特徴

    長谷川 有香, 石原 智彦, 笠原 壮, 黒羽 泰子, 高橋 哲哉, 松原 奈絵, 小野寺 理, 小池 亮子

    臨床神経学   58 ( Suppl. )   S265 - S265   2018年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • ALS診断におけるAwaji基準の有用性に関する、当科剖検例での後方視的検討

    茂木 崇秀, 石原 智彦, 竹島 明, 他田 真理, 他田 正義, 柿田 明美, 小野寺 理

    臨床神経学   58 ( Suppl. )   S265 - S265   2018年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 脊髄動静脈瘻症例における水頭症と脳脊髄液Froin徴候

    滑川 将気, 中島 章博, 石原 智彦, 中村 公彦, 他田 正義, 小野寺 理

    臨床神経学   58 ( Suppl. )   S338 - S338   2018年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • MSA-Pと鑑別を要したPARK8の75歳女性例

    林 秀樹, 石原 智彦, 斎藤 奈つみ, 安藤 昭一朗, 小野寺 理

    臨床神経学   58 ( 12 )   779 - 779   2018年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 臨床経過および画像所見よりMSA-Pとの鑑別を要したPARK8の一例

    石原 智彦, 林 秀樹, 齋藤 奈つみ, 安藤 昭一朗, 小野寺 理

    パーキンソン病・運動障害疾患コングレスプログラム・抄録集   12回   100 - 100   2018年7月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：Movement Disorder Society of Japan (MDSJ)  

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  • Case Report: A patient with spinocerebellar ataxia type 31 and sporadic Creutzfeldt-Jakob disease 査読

    Natsumi Saito, Tomohiko Ishihara, Kensaku Kasuga, Mana Nishida, Takanobu Ishiguro, Hiroaki Nozaki, Takayoshi Shimohata, Osamu Onodera, Masatoyo Nishizawa

    Prion   12 ( 2 )   147 - 149   2018年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Taylor and Francis Inc.  

    We report a Japanese patient with spinocerebellar ataxia type 31 (SCA31) and sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD). A 52-year-old man developed progressive cognitive impairment after the appearance of cerebellar symptoms. Brain MR diffusion-weighted imaging (DWI) demonstrated a slowly expanding hyperintense lesion in the cerebral cortex. The patient was finally diagnosed as having both SCA31 and sCJD by identification of genetic mutations and by real-time quaking-induced conversion (RT-QUIC) analysis of the cerebrospinal fluid (CSF), respectively. Here, we report the clinical details of this rare combined case, with particular reference to the association between prion protein and the early onset of SCA31.

    DOI： 10.1080/19336896.2018.1436926

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  • 血液透析療法下で、脳出血発症後に脳浮腫が急速進行した58歳女性例

    大津 裕, 金山 武史, 二宮 格, 石原 智彦, 保坂 聖子, 忰田 亮平, 成田 一衛, 小野寺 理

    臨床神経学   58 ( 1 )   55 - 55   2018年1月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • Robustness and Vulnerability of the Autoregulatory System That Maintains Nuclear TDP-43 Levels: A Trade-off Hypothesis for ALS Pathology Based on in Silico Data. 査読 国際誌

    Akihiro Sugai, Taisuke Kato, Akihide Koyama, Yuka Koike, Sou Kasahara, Takuya Konno, Tomohiko Ishihara, Osamu Onodera

    Frontiers in neuroscience   12 ( FEB )   28 - 28   2018年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Abnormal accumulation of TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) in the cytoplasm and its disappearance from the nucleus are pathological features of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia (ALS/FTD) and are directly involved in the pathogenesis of these conditions. TDP-43 is an essential nuclear protein that readily aggregates in a concentration-dependent manner. Therefore, cells must strictly maintain an appropriate amount of nuclear TDP-43. In one relevant maintenance mechanism, TDP-43 binds to its pre-mRNA and promotes alternative splicing, resulting in mRNA degradation via nonsense-mediated mRNA decay. The level of nuclear TDP-43 is tightly regulated by these mechanisms, which control the amount of mRNA that may be translated. Based on the results of previous experiments, we developed an in silico model that mimics the intracellular dynamics of TDP-43 and examined TDP-43 metabolism under various conditions. We discovered an inherent trade-off in this mechanism between transcriptional redundancy, which maintains the robustness of TDP-43 metabolism, and vulnerability to specific interfering factors. These factors include an increased tendency of TDP-43 to aggregate, impaired nuclear-cytoplasmic TDP-43 transport, and a decreased efficiency of degrading abnormal proteins, all of which are functional abnormalities related to the gene that causes familial ALS/FTD. When these conditions continue at a certain intensity, the vulnerability of the autoregulatory machinery becomes apparent over time, and transcriptional redundancy enters a vicious cycle that ultimately results in TDP-43 pathology. The results obtained using this in silico model reveal the difference in TDP-43 metabolism between normal and disease states. Furthermore, using this model, we simulated the effect of a decrease in TDP-43 transcription and found that this decrease improved TDP-43 pathology and suppressed the abnormal propagation of TDP-43. Therefore, we propose a potential therapeutic strategy to suppress transcriptional redundancy, which is the driving force of the pathological condition caused by the specific factors described above, in patients with ALS presenting with TDP-43 pathology. An ALS animal model exhibiting TDP-43 pathology without overexpression of exogenous TDP-43 should be developed to investigate the effect of alleviating the transcriptional redundancy of TARDBP.

    DOI： 10.3389/fnins.2018.00028

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  • 有痛性筋痙攣に対して免疫グロブリン静注療法が有効であった筋萎縮性側索硬化症の1例

    茂木 崇秀, 石原 智彦, 他田 正義, 河内 泉, 下畑 享良, 小野寺 理

    神経治療学   34 ( 6 )   S199 - S199   2017年11月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経治療学会  

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  • The SMN gene copy number states in Japanese ALS patients

    Ishihara T, Toyoda S, Koyama A, Tada M, Atsuta N, Nakamura R, Tohnai G, Sone J, Izumi Y, Kaji R, Morita M, Taniguchi A, Kakita A, Sobue G, Nishizawa M, Onodera O

    JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES   381   211-211   2017年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.jns.2017.08.604

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  • TDP-43 G357S変異を伴った家族性筋萎縮性側索硬化症の70歳男性例

    茂木 崇秀, 石原 智彦, 横関 明男, 他田 正義, 下畑 享良, 小野寺 理

    臨床神経学   57 ( 4 )   192 - 192   2017年4月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 【Stroke-Like Diseases-鑑別時に注意を要する5病態】PRES Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome

    岡本 浩一郎, 本橋 邦夫, 藤原 秀元, 石原 智彦, 二宮 格, 小野寺 理, 藤井 幸彦

    BRAIN and NERVE: 神経研究の進歩   69 ( 2 )   129 - 141   2017年2月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(株)医学書院  

    Posterior reversible encephalopathy syndromeは急激な血圧上昇・変動,腎不全,輸血,免疫抑制薬・抗癌薬使用,自己免疫疾患,子癇,敗血症などを背景に急性発症する神経疾患で,後頭葉・頭頂葉の血管性浮腫を特徴とする臨床的症候群である。脳出血や脳梗塞様所見を示す例もあり,脳卒中との鑑別が必要である。血管内皮障害が関与する病態を理解した早期診断・治療で改善が期待できる。(著者抄録)

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  • A case of central pontine and extrapontine myelinolysis after surgery for a pituitary tumor 査読

    Takanobu Ishiguro, Tomohiko Ishihara, Yuya Hatano, Takahiro Abe, Takayoshi Shimohata, Masatoyo Nishizawa

    Clinical Neurology   57 ( 1 )   21 - 25   2017年

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Societas Neurologica Japonica  

    A 21-year-old woman underwent surgery for a pituitary tumor. On the 11th postoperative day, blood examination revealed severe hyponatremia, with a serum sodium level of 111 mEq/l, and two days later this increased rapidly to 137 mEq/l. On the 20th postoperative day, the patient developed dysarthria and gait disturbance. Head MRI on the 30th postoperative day demonstrated intense high-signal lesions in the pons and bilateral corpus striatum on FLAIR and DWI, and central pontine and extrapontine myelinolysis was diagnosed. The patient's symptoms improved gradually after rehabilitation and antispasticity treatment. It was suggested that the changes in serum sodium levels after pituitary surgery were due to impaired secretion of antidiuretic hormone due to degeneration of nerve terminals in the posterior pituitary. As pituitary surgery may trigger changes in serum sodium leading to myelinolysis, this possibility should always be borne in mind when treating such patients.

    DOI： 10.5692/clinicalneurol.cn-000956

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  • SMN遺伝子欠失は日本における下位運動ニューロン疾患の発症リスクと関連する(SMN gene deletion is associated with developing risk of lower motor neuron disease in Japan)

    豊田 佐織, 石原 智彦, 小山 哲秀, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   56 ( Suppl. )   S230 - S230   2016年12月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 脊髄小脳変性症に対するバレニクリン酒石酸塩の治療効果の検討

    他田 正義, 徳永 純, 徳武 孝允, 石原 智彦, 野崎 洋明, 関根 有美, 堅田 慎一, 横関 明男, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   56 ( Suppl. )   S488 - S488   2016年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • Performance of a real-time PCR–based approach and droplet digital PCR in detecting human parechovirus type 3 RNA 査読

    Yuta Aizawa, Akihide Koyama, Tomohiko Ishihara, Osamu Onodera, Akihiko Saitoh

    Journal of Clinical Virology   84   27 - 31   2016年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier B.V.  

    Background Human parechovirus type 3 (HPeV3) is an emerging virus that causes sepsis and meningoencephalitis in neonates and young infants. Correct diagnosis of HPeV3 infection is critical in determining appropriate management and predicting patients’ clinical course. Real-time reverse transcription PCR (RT-PCR) analysis of serum and/or cerebrospinal fluid (CSF) has been used to diagnose HPeV3 infection
    however, the assay detection limits have not been fully evaluated. Objectives We tested the hypothesis that droplet digital RT-PCR (RT-ddPCR)—a novel technique that precisely quantitates low-copy target genes by diluting and partitioning samples into compartments—increases the detection rate of HPeV3 RNA as compared with real-time RT-PCR. Study design Using samples with predetermined HPeV3 copy numbers, we evaluated one-step and two-step RT-ddPCR. Then, we tested two-step RT-ddPCR and real-time RT-PCR, using clinical samples with low copy numbers. Finally, we used two-step RT-ddPCR to evaluate clinical samples obtained from HPeV3-infected patients with positive serum but negative CSF, as determined by real-time RT-PCR. Results Two-step RT-ddPCR was less variable and more specific than one-step RT-ddPCR. Two-step RT-ddPCR detected HPeV3 RNA in all six CSF samples
    four samples (67%) were reproducibly positive and the other two samples (33%) were positive at least once in four replicates. Finally, no nonspecific droplet was positive by two-step RT-ddPCR. Conclusions Two-step RT-ddPCR may enhance the rate of HPeV3 RNA detection from samples with low viral loads, thereby improving diagnosis and management of HPeV3-infected patients.

    DOI： 10.1016/j.jcv.2016.09.009

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  • Increased cytoplasmic TARDBP mRNA in affected spinal motor neurons in ALS caused by abnormal autoregulation of TDP-43. 査読 国際誌

    Akihide Koyama, Akihiro Sugai, Taisuke Kato, Tomohiko Ishihara, Atsushi Shiga, Yasuko Toyoshima, Misaki Koyama, Takuya Konno, Sachiko Hirokawa, Akio Yokoseki, Masatoyo Nishizawa, Akiyoshi Kakita, Hitoshi Takahashi, Osamu Onodera

    Nucleic acids research   44 ( 12 )   5820 - 36   2016年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal motor neuron disorder. In motor neurons of ALS, TAR DNA binding protein-43 (TDP-43), a nuclear protein encoded by TARDBP, is absent from the nucleus and forms cytoplasmic inclusions. TDP-43 auto-regulates the amount by regulating the TARDBP mRNA, which has three polyadenylation signals (PASs) and three additional alternative introns within the last exon. However, it is still unclear how the autoregulatory mechanism works and how the status of autoregulation in ALS motor neurons without nuclear TDP-43 is. Here we show that TDP-43 inhibits the selection of the most proximal PAS and induces splicing of multiple alternative introns in TARDBP mRNA to decrease the amount of cytoplasmic TARDBP mRNA by nonsense-mediated mRNA decay. When TDP-43 is depleted, the TARDBP mRNA uses the most proximal PAS and is increased in the cytoplasm. Finally, we have demonstrated that in ALS motor neurons-especially neurons with mislocalized TDP-43-the amount of TARDBP mRNA is increased in the cytoplasm. Our observations indicate that nuclear TDP-43 contributes to the autoregulation and suggests that the absence of nuclear TDP-43 induces an abnormal autoregulation and increases the amount of TARDBP mRNA. The vicious cycle might accelerate the disease progression of ALS.

    DOI： 10.1093/nar/gkw499

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  • A senile case of late-onset Pompe’s disease 査読

    Hiroki Takano, Tomohiko Ishihara, Motomichi Kosuga, Torayuki Okuyama

    Internal Medicine   55 ( 18 )   2723 - 2725   2016年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Japanese Society of Internal Medicine  

    A 72-year-old, seemingly healthy, Japanese man suddenly lost consciousness. At the emergency room, the patient’s Glasgow coma scale score was 10 and a thoracic breathing pattern was observed. An arterial blood gas analysis indicated acute hypercarbic respiratory failure. He was placed on non-invasive positive pressure ventilation. The next day he was alert. Manual muscle testing revealed that his face, neck and limb muscle strength were normal. He could walk, and Gowers’ sign was not observed. Computed tomography showed atrophy of the paravertebral, abdominal wall and diaphragm crura muscles, without apparent limb muscle involvement. Pompe’s disease was diagnosed based on the results of biochemical and genetic tests for acid alpha-glucosidase.

    DOI： 10.2169/internalmedicine.55.6803

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  • 脊髄硬膜欠損を認めた脳表ヘモジデリン沈着症の73歳女性例

    清野 あずさ, 石黒 敬信, 石原 智彦, 矢島 直樹, 下畑 享良, 西澤 正豊

    臨床神経学   55 ( 4 )   288 - 288   2015年4月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • Varicella-zoster virus encephalitis localized to the bilateral medial temporal lobes 査読

    Ryuji Yajima, Kota Utsumi, Tomohiko Ishihara, Masato Kanazawa, Kouichirou Okamoto, Izumi Kawachi, Masatoyo Nishizawa

    Neurology: Neuroimmunology and NeuroInflammation   2 ( 4 )   2015年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Lippincott Williams and Wilkins  

    DOI： 10.1212/NXI.0000000000000108

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  • Clinical course and serial brain MRI findings in a patient with Lissauer form of general paresis 査読

    Tomohiko Ishihara, Ayako Ishihara, Tetutaro Ozawa, Kazuhiro Sanpei, Takayoshi Shimohata, Masatoyo Nishizawa

    Clinical Neurology   55 ( 4 )   238 - 242   2015年

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Societas Neurologica Japonica  

    A 60-year-old man presented with progressive dementia and generalized convulsions. An initial MRI revealed a widespread high-intensity area with a mass effect in the right frontal and temporal lobes on T2-weighted images. Findings on digital subtraction angiography were normal. Serum and CSF tests showed high titers of antibodies to Treponema pallidum, which helped to distinguish neurosyphilis from glioma. He was initially treated with penicillin injection
    however, it caused liver dysfunction and penicillin was switched to erythromycin. Even after antibiotic therapy for 2 months, his dementia did not improve. He underwent brain MRI four times during the treatment course, and they showed steady progression of brain atrophy in the right hemisphere. Taking these findings together, we diagnosed Lissauer form of general paresis. To the best of our knowledge, this is the first case of Lissauer form of paretic neurosyphilis, in which the progression of brain atrophy was clearly demonstrated on MRI.

    DOI： 10.5692/clinicalneurol.55.238

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  • 核内TDP-43減少は細胞質内TDP-43 mRNA増加をもたらす

    須貝 章弘, 小山 哲秀, 加藤 泰介, 今野 卓哉, 石原 智彦, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   54 ( Suppl. )   S62 - S62   2014年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • ALSでのStasimonヒトホモログmRNAのスプライシング異常の検討

    石原 智彦, 志賀 篤, 小山 哲秀, 柿田 明美, 西澤 正豊, 高橋 均, 小野寺 理

    臨床神経学   54 ( Suppl. )   S99 - S99   2014年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • ALS関連TARDBP遺伝子変異は自身の選択的スプライシングに影響をおよぼすか?

    今野 卓哉, 小山 哲秀, 逸見 文昭, 小山 美咲, 須貝 章弘, 加藤 泰介, 石原 智彦, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   54 ( Suppl. )   S200 - S200   2014年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • Minor splicing pathway is not minor any more: Implications for the pathogenesis of motor neuron diseases 査読

    Osamu Onodera, Tomohiko Ishihara, Atsushi Shiga, Yuko Ariizumi, Akio Yokoseki, Masatoyo Nishizawa

    Neuropathology   34 ( 1 )   99 - 107   2014年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    To explore the molecular pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), the nuclear function of TAR-DNA binding protein 43kDa (TDP-43) must be elucidated. TDP-43 is a nuclear protein that colocalizes with Cajal body or Gem in cultured cells. Several recent studies have reported that the decreasing number of Gems accompanied the depletion of the causative genes for ALS, TDP-43 and FUS. Gems play an important role in the pathogenesis of spinal muscular atrophy. Gems are the sites of the maturation of spliceosomes, which are composed of uridylate-rich (U) snRNAs (small nuclear RNAs) and protein complex, small nuclear ribonuclearprotein (snRNP). Spliceosomes regulate the splicing of pre-mRNA and are classified into the major or minor classes, according to the consensus sequence of acceptor and donor sites of pre-mRNA splicing. Although the major class of spliceosomes regulates most pre-mRNA splicing, minor spliceosomes also play an important role in regulating the splicing or global speed of pre-mRNA processing. A mouse model of spinal muscular atrophy, in which the number of Gems is decreased, shows fewer subsets U snRNAs. Interestingly, in the central nervous system, U snRNAs belonging to the minor spliceosomes are markedly reduced. In ALS, the U12 snRNA is decreased only in the tissue affected by ALS and not in other tissues. Although the molecular mechanisms underlying the decreased U12 snRNA resulting in cell dysfunction and cell death in motor neuron diseases remain unclear, these findings suggest that the disturbance of nuclear bodies and minor splicing may underlie the common molecular pathogenesis of motor neuron diseases. © 2013 Japanese Society of Neuropathology.

    DOI： 10.1111/neup.12070

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  • Aberration of the spliceosome in amyotrophic lateral sclerosis 査読

    Tomohiko Ishihara, Akiyoshi Kakita, Hitoshi Takahashi, Osamu Onodera, Masatoyo Nishizawa

    Clinical Neurology   54 ( 12 )   1155 - 1157   2014年

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（国際会議プロシーディングス）   出版者・発行元：Societas Neurologica Japonica  

    TDP-43 is a nuclear protein that plays a role in RNA metabolism, and its dysfunction has been implicated in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a typical adult-onset motor neuron disease. We investigated RNA metabolism in relation to TDP-43 function in neuronal tissues affected by ALS, and found a decrease in the number of nuclear GEM bodies, as well as reduced expression of minor spliceosomes, which are functional RNA-protein complexes. Similar features have been reported in spinal muscular atrophy (SMA), a motor neuron disease affecting infants. These findings, together with those reported in SMA, strongly suggest that reduction of minor spliceosomes has an important role in the pathomechanism underlying the selective degeneration of motor neurons characteristic of both ALS and SMA.

    DOI： 10.5692/clinicalneurol.54.1155

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  • 筋萎縮性側索硬化症の脊髄前角細胞におけるCajal小体数の減少

    横関 明男, 譚 春鳳, 石原 智彦, 志賀 篤, 小山 哲秀, 佐藤 達哉, 高橋 均, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   53 ( 12 )   1568 - 1568   2013年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • ALS患者神経組織におけるU12 snRNAの減少とスプライシング異常

    石原 智彦, 志賀 篤, 有泉 優子, 横関 明男, 譚 春鳳, 柿田 明美, 西澤 正豊, 高橋 均, 小野寺 理

    臨床神経学   53 ( 12 )   1496 - 1496   2013年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • Decreased number of Gemini of coiled bodies and U12 snRNA level in amyotrophic lateral sclerosis. 査読 国際誌

    Tomohiko Ishihara, Yuko Ariizumi, Atsushi Shiga, Taisuke Kato, Chun-Feng Tan, Tatsuya Sato, Yukari Miki, Mariko Yokoo, Takeshi Fujino, Akihide Koyama, Akio Yokoseki, Masatoyo Nishizawa, Akiyoshi Kakita, Hitoshi Takahashi, Osamu Onodera

    Human molecular genetics   22 ( 20 )   4136 - 47   2013年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Disappearance of TAR-DNA-binding protein 43 kDa (TDP-43) from the nucleus contributes to the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), but the nuclear function of TDP-43 is not yet fully understood. TDP-43 associates with nuclear bodies including Gemini of coiled bodies (GEMs). GEMs contribute to the biogenesis of uridine-rich small nuclear RNA (U snRNA), a component of splicing machinery. The number of GEMs and a subset of U snRNAs decrease in spinal muscular atrophy, a lower motor neuron disease, suggesting that alteration of U snRNAs may also underlie the molecular pathogenesis of ALS. Here, we investigated the number of GEMs and U11/12-type small nuclear ribonucleoproteins (snRNP) by immunohistochemistry and the level of U snRNAs using real-time quantitative RT-PCR in ALS tissues. GEMs decreased in both TDP-43-depleted HeLa cells and spinal motor neurons in ALS patients. Levels of several U snRNAs decreased in TDP-43-depleted SH-SY5Y and U87-MG cells. The level of U12 snRNA was decreased in tissues affected by ALS (spinal cord, motor cortex and thalamus) but not in tissues unaffected by ALS (cerebellum, kidney and muscle). Immunohistochemical analysis revealed the decrease in U11/12-type snRNP in spinal motor neurons of ALS patients. These findings suggest that loss of TDP-43 function decreases the number of GEMs, which is followed by a disturbance of pre-mRNA splicing by the U11/U12 spliceosome in tissues affected by ALS.

    DOI： 10.1093/hmg/ddt262

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  • Relapse of multiple sclerosis in a patient retaining CCR7-expressing T cells in CSF under fingolimod therapy 査読

    Akiko Yokoseki, Etsuji Saji, Musashi Arakawa, Mariko Hokari, Takanobu Ishiguro, Fumihiro Yanagimura, Tomohiko Ishihara, Kouichirou Okamoto, Masatoyo Nishizawa, Izumi Kawachi

    Multiple Sclerosis Journal   19 ( 9 )   1230 - 1233   2013年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Fingolimod acts as a functional antagonist of the sphingosine-1-phosphate receptor, and it traps lymphocytes in secondary lymphoid organs and precludes their migration into the central nervous system. We report the case of a patient who suffered a relatively severe relapse of multiple sclerosis (MS) during the initial 3 months of fingolimod therapy, with retention of CCR7 expression on CD4+ T cells in the cerebrospinal fluid (CSF) despite decreased numbers of lymphocytes and decreased expression of CCR7 on CD4+ T cells in the blood. These data suggest that fingolimod may cause differential effects on the CSF and blood lymphocytes of patients with MS during the initial months of therapy. © The Author(s) 2013.

    DOI： 10.1177/1352458513481395

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  • Conflict of intentions を呈した白質ジストロフィーの1例 査読

    手塚 敏之, 下畑 享良, 石原 智彦, 大槻 美佳, 小田野 行男, 西澤 正豊

    臨床神経学   53 ( 2 )   114 - 118   2013年

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：日本神経学会  

    症例は50歳女性である．47歳時より冷蔵庫を開けようとして閉めてしまったり，道路の交差点で意図した方向とは別の方向に向かってしまったり，頭で考えていることと違うことをおこなってしまうという症状が徐々にみられるようになった．これらの行為はconflict of intentions（COI）に相当するものと考えられた．頭部MRIでは脳梁のびまん性萎縮とT<sub>2</sub>強調画像における膝部から体部，膨大部を主体とする高信号病変をみとめた．原因疾患としては，緩徐進行性の経過とびまん性で均質な脳梁病変から，何らかの白質ジストロフィーが考えられた．COIの鑑別診断として白質ジストロフィーも検討すべきと考えられた．

    DOI： 10.5692/clinicalneurol.53.114

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    CiNii Article

    CiNii Books

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    その他リンク： https://search.jamas.or.jp/link/ui/2013152821

  • Alteration of POLDIP3 splicing associated with loss of function of TDP-43 in tissues affected with ALS 査読

    Atsushi Shiga, Tomohiko Ishihara, Akinori Miyashita, Misaki Kuwabara, Taisuke Kato, Norihiro Watanabe, Akie Yamahira, Chigusa Kondo, Akio Yokoseki, Masuhiro Takahashi, Ryozo Kuwano, Akiyoshi Kakita, Masatoyo Nishizawa, Hitoshi Takahashi, Osamu Onodera

    PLoS ONE   7 ( 8 )   2012年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an adult-onset neurodegenerative disease caused by selective loss of motor neurons. In the ALS motor neurons, TAR DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43) is dislocated from the nucleus to cytoplasm and forms inclusions, suggesting that loss of a nuclear function of TDP-43 may underlie the pathogenesis of ALS. TDP-43 functions in RNA metabolism include regulation of transcription, mRNA stability, and alternative splicing of pre-mRNA. However, a function of TDP-43 in tissue affected with ALS has not been elucidated. We sought to identify the molecular indicators reflecting on a TDP-43 function. Using exon array analysis, we observed a remarkable alteration of splicing in the polymerase delta interacting protein 3 (POLDIP3) as a result of the depletion of TDP-43 expression in two types of cultured cells. In the cells treated with TDP-43 siRNA, wild-type POLDIP3 (variant-1) decreased and POLDIP3 lacking exon 3 (variant-2) increased. The RNA binding ability of TDP-43 was necessary for inclusion of POLDIP3 exon 3. Moreover, we found an increment of POLDIP3 variant-2 mRNA in motor cortex, spinal cord and spinal motor neurons collected by laser capture microdissection with ALS. Our results suggest a loss of TDP-43 function in tissues affected with ALS, supporting the hypothesis that a loss of function of TDP-43 underlies the pathogenesis of ALS. © 2012 Shiga et al.

    DOI： 10.1371/journal.pone.0043120

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  • Clinical/Scientific notes 査読

    M. Omoto, S. Suzuki, T. Ikeuchi, T. Ishihara, T. Kobayashi, Y. Tsuboi, J. Ogasawara, M. Koga, M. Kawai, T. Iwaki, T. Kanda

    Neurology   78 ( 10 )   762 - 764   2012年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Lippincott Williams and Wilkins  

    DOI： 10.1212/WNL.0b013e318248e531

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  • Genotype-phenotype correlations in early onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminaemia. 査読 国際誌

    Akio Yokoseki, Tomohiko Ishihara, Akihide Koyama, Atsushi Shiga, Mitsunori Yamada, Chieko Suzuki, Yoshiki Sekijima, Kyoko Maruta, Miyuki Tsuchiya, Hidetoshi Date, Tatsuya Sato, Masayoshi Tada, Takeshi Ikeuchi, Shoji Tsuji, Masatoyo Nishizawa, Osamu Onodera

    Brain : a journal of neurology   134 ( Pt 5 )   1387 - 99   2011年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Early onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminaemia/ataxia-oculomotor apraxia 1 is a recessively inherited ataxia caused by mutations in the aprataxin gene. We previously reported that patients with frameshift mutations exhibit a more severe phenotype than those with missense mutations. However, reports on genotype-phenotype correlation in early onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminaemia are controversial. To clarify this issue, we studied 58 patients from 39 Japanese families, including 40 patients homozygous for c.689_690insT and nine patients homozygous or compound heterozygous for p.Pro206Leu or p.Val263Gly mutations who were compared with regard to clinical phenotype. We performed Kaplan-Meier analysis and log-rank tests for the ages of onset of gait disturbance and the inability to walk without assistance. The cumulative rate of gait disturbance was lower among patients with p.Pro206Leu or p.Val263Gly mutations than among those homozygous for the c.689_690insT mutation (P=0.001). The cumulative rate of inability to walk without assistance was higher in patients homozygous for the c.689_690insT mutation than in those with p.Pro206Leu or p.Val263Gly mutations (P=0.004). Using a Cox proportional hazards model, we found that the homozygous c.689_690insT mutation was associated with an increased risk for onset of gait disturbance (adjusted hazard ratio: 6.60) and for the inability to walk without assistance (adjusted hazard ratio: 2.99). All patients homozygous for the c.689_690insT mutation presented ocular motor apraxia at <15 years of age. Approximately half the patients homozygous for the c.689_690insT mutation developed cognitive impairment. In contrast, in the patients with p.Pro206Leu or p.Val263Gly mutations, only ∼50% of the patients exhibited ocular motor apraxia and they never developed cognitive impairment. The stepwise multivariate regression analysis using sex, age and the number of c.689_690insT alleles as independent variables revealed that the number of c.689_690insT alleles was independently and negatively correlated with median motor nerve conduction velocities, ulnar motor nerve conduction velocities and values of serum albumin. In the patient with c.[689_690insT]+[840delT], p.[Pro206Leu]+[Pro206Leu] and p.[Pro206Leu]+[Val263Gly] mutations, aprataxin proteins were not detected by an antibody to the N-terminus of aprataxin. Furthermore Pro206Leu and Val263Gly aprataxin proteins are unstable. However, the amount of the 689_690insT aprataxin messenger RNA was also decreased, resulting in more dramatic reduction in the amount of aprataxin protein from the c.689_690insT allele. In conclusion, patients with early onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminaemia homozygous for the c.689_690insT mutation show a more severe phenotype than those with a p.Pro206Leu or p.Val263Gly mutation.

    DOI： 10.1093/brain/awr069

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  • The phenotype spectrum of Japanese multiple system atrophy 査読

    Tetsutaro Ozawa, M. Tada, A. Kakita, O. Onodera, M. Tada, T. Ishihara, T. Morita, T. Shimohata, K. Wakabayashi, H. Takahashi, M. Nishizawa

    Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry   81 ( 11 )   1253 - 1255   2010年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Objective: This study aimed to determine the spectrum of pathological involvement of the striatonigral (StrN) and olivopontocerebellar (OPC) systems in Japanese patients with multiple system atrophy (MSA). This study also aimed to compare the pathological spectrum of Japanese MSA patients with the previously reported results in British MSA patients. Methods: A semiquantitative pathological analysis of 50 MSA patients' brains that were referred to the Brain Research Institute, Niigata University, Japan, was performed. The severity of neuronal cell loss was determined as previously described by the study from the Queen Square Brain Bank (QSBB), UK. Results: The mean neuronal cell loss score was significantly higher in the OPC area than in the basal ganglia sites examined, except the dorsolateral putamen. The relative prevalence of pathological phenotypes showed that 40% of cases had OPC-predominant pathology, 18% had StrN-predominant pathology and the remaining (42%) had equivalent StrN and OPC pathology. None of the MSA cases had coexistent Lewy bodies in the dorsal motor nucleus of the vagus and the substantia nigra. Conclusions: In contrast to the previously reported results involving British patients' brains from the QSBB (OPC-predominant pathology 17%, StrN-predominant pathology 34%, equivalent StrN and OPC pathology 49%), the results of the present study showed more pathological involvement of the OPC system than of the StrN system. The rarity of Lewy bodies may underlie the phenotypic expression of Japanese MSA. The present observations reflect the disequilibrium in the phenotype distribution between the two populations.

    DOI： 10.1136/jnnp.2009.182576

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  • Sporadic four-repeat tauopathy with frontotemporal lobar degeneration, Parkinsonism, and motor neuron disease: A distinct clinicopathological and biochemical disease entity 査読

    Yong-Juan Fu, Yasushi Nishihira, Shigetoshi Kuroda, Yasuko Toyoshima, Tomohiko Ishihara, Makoto Shinozaki, Akinori Miyashita, Yue-Shan Piao, Chun-Feng Tan, Takashi Tani, Ryoko Koike, Keisuke Iwanaga, Mitsuhiro Tsujihata, Osamu Onodera, Ryozo Kuwano, Masatoyo Nishizawa, Akiyoshi Kakita, Takeshi Ikeuchi, Hitoshi Takahashi

    Acta Neuropathologica   120 ( 1 )   21 - 32   2010年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Tau is the pathological protein in several neurodegenerative disorders classified as frontotemporal lobar degeneration (FTLD), including corticobasal degeneration (CBD) and progressive supranuclear palsy (PSP). We report an unusual tauopathy in three Japanese patients presenting with Parkinsonism and motor neuron disease (neuroimaging revealed frontotemporal cerebral atrophy in two patients who were examined). At autopsy, all cases showed FTLD with the most severe neuronal loss and gliosis evident in the premotor and precentral gyri. Although less severe, such changes were also observed in other brain regions, including the basal ganglia and substantia nigra. In the spinal cord, loss of anterior horn cells and degeneration of the corticospinal tract were evident. In addition, the affected regions exhibited neuronal cytoplasmic inclusions resembling neurofibrillary tangles. Immunostaining using antibodies against hyperphosphorylated tau and 4-repeat tau revealed widespread occurrence of neuronal and glial cytoplasmic inclusions in the central nervous system
    the astrocytic tau lesions were unique, and different in morphology from astrocytic plaques in CBD, or tufted astrocytes in PSP. However, immunoblotting of frozen brain samples available in two cases revealed predominantly 4R tau, with the approximately 37-kDa and 33-kDa low-molecular mass tau fragments characteristic of CBD and PSP, respectively. No mutations were found in the tau gene in either of the two cases. Based on these clinicopathological, biochemical, and genetic findings, we consider that the present three patients form a distinct 4R tauopathy associated with sporadic FTLD. © 2010 Springer-Verlag.

    DOI： 10.1007/s00401-010-0649-2

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  • Sleep apnea associated with floppy epiglottis in adult-onset Alexander disease: A case report 査読

    Masanori Ishikawa, Takayoshi Shimohata, Tomohiko Ishihara, Hideaki Nakayama, Masahiko Tomita, Masatoyo Nishizawa

    Movement Disorders   25 ( 8 )   1098 - 1100   2010年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：John Wiley and Sons Inc.  

    DOI： 10.1002/mds.23042

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  • The clinical and pathological spectrum of TDP-43 associated ALS 査読

    Osamu Onodera, AMo Yokoseki, Chun-Feng Tan, Tomohiko Ishihara, Yasushi Nishiira, Yasuko Toyoshima, AMyoshi Kakita, Masatoyo Nishizawa, Hitoshi Takahashi

    Clinical Neurology   50 ( 11 )   940 - 942   2010年

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（国際会議プロシーディングス）  

    The molecular pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is unclear. TAR DNA-binding proteins of 43 KDa (TDP43) immunopositive cytoplasmic inclusions have been found in glia and neurons of ALS patients. The discovery of TDP-43 mutations in ALS patients indicates a direct role of TDP43 in ALS. More than 30 mutations in the TDP-43 gene have been identified in patients with familial and sporadic ALS. ALS with a TDP43 mutation is classified as ALS-10. The clinical features of ALS-10 are quite similar to those of sporadic ALS. Furthermore, the neuropathological findings for ALS-10, including TDP-43 immunopositive inclusions and Bunina bodies, are identical to those in sporadic ALS. Most of the mutations are located in the C-terminus of TDP43, which may function as a binding domain of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein. Frontotemporal lobar degeneration: FTLD and FTLD/MND (motor neuron disease) also have TDP-43 immunopositive inclusions. These disorders have been named as TDP43 proteinopathy. However, patients with TDP-43 mutations rarely develop FTLD. Causative genes for familial FTLD and FTLD/MND are not linked to the TDP-43 gene. Thus, other factors may contribute to the TDP-43 pathology in these diseases. Further analysis is required to elucidate the molecular mechanism of ALS-10 and TDP-43 proteinopathy.

    DOI： 10.5692/clinicalneurol.50.940

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  • FTLD/ALS as TDP-43 proteinopathies 査読

    Ishihara, T., Ariizumi, Y., Shiga, A., Yokoseki, A., Sato, T., Toyoshima, Y., Kakita, A., Takahashi, H., Nishizawa, M., Onodera, O.

    Clinical Neurology   50 ( 11 )   2010年

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.5692/clinicalneurol.50.1022

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  • The implications of TDP-43 mutations in pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis 査読

    Tomohiko Ishihara, Akio Yokoseki, Masatoyo Nishizawa, Hitoshi Takahashi, Osamu Onodera

    Brain and Nerve   61 ( 11 )   1301 - 1307   2009年11月

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    The molecular pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is unclear. TAR DNA-binding proteins of 43 kDa (TDP-43) -positive-cytoplasmic inclusions have been found in the glia and neurons of ALS patients. TDP-43 -positive inclusions have been reported in several neurodegenerative disorders other than ALS. Therefore it is not clear whether TDP-43 plays a primary role in the pathogenesis of ALS. The discovery of TDP-43 mutations in ALS patients indicates that TDP-43 plays a pivotal role in the pathogenesis of ALS. More than 30 mutations in the TDP-43 gene have been identified in patients with familial and sporadic ALS. ALS with a TDP-43 mutation is classified as ALS-10. The clinical features of ALS-10 are quite similar to those of sporadic ALS. Furthermore, the neuropathological findings for ALS-10, including TDP-43 -positive inclusions and Bunina bodies, are identical to those in sporadic ALS
    these findings indicate that the study of ALS-10 may lead to a better understanding of sporadic ALS. Most of the mutations are located in the C-terminus of TDP-43, which may function as a binding domain for heterogeneous nuclear ribonucleoprotein. Biochemical analyses of TDP-43 in sporadic ALS patients indicate that the TDP-43 is truncated, and the C-terminus is phosphorylated forming insoluble inclusions in the neurons and glia. In certain ALS-10 cases, missense mutated TDP-43s tend to be truncated and form inclusions. The cytotoxicity of these mutated TDP-43s has also been reported
    however, these results are still controversial. Therefore, further analysis is required to elucidate the molecular mechanism underlying the development of ALS-10.

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  • Depression and psychiatric symptoms preceding onset of dementia in a family with early-onset Alzheimer disease with a novel PSEN1 mutation 査読

    Kensaku Kasuga, Tsukasa Ohno, Tomohiko Ishihara, Akinori Miyashita, Ryozo Kuwano, Osamu Onodera, Masatoyo Nishizawa, Takeshi Ikeuchi

    Journal of Neurology   256 ( 8 )   1351 - 1353   2009年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1007/s00415-009-5096-4

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  • Conflict of intentionsとびまん性脳梁病変を呈した50歳女性

    手塚 敏之, 下畑 享良, 石原 智彦, 大槻 美佳, 西澤 正豊

    臨床神経学   49 ( 1 )   57 - 57   2009年1月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 悪性腫瘍に合併した虚血性脳卒中の特徴

    高野 弘基, 赤岩 靖久, 新保 淳輔, 石原 智彦, 西澤 正豊

    臨床神経学   48 ( 12 )   1065 - 1065   2008年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 慢性腎臓病と脳内出血との関連についての検討

    赤岩 靖久, 石原 智彦, 新保 淳輔, 高野 弘基, 西澤 正豊

    臨床神経学   48 ( 12 )   1064 - 1064   2008年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • Atypical Parkinsonism in distal myopathy with rimmed vacuoles 査読

    Tomohiko Ishihara, Tetsutaro Ozawa, Shuichi Igarashi, Yuko Kitsukawa, Masahito Takagi, Masaki Hirose, Takayoshi Tokutake, Keiko Tanaka, Masatoyo Nishizawa

    Movement Disorders   23 ( 6 )   912 - 915   2008年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    A patient with distal myopathy with rimmed vacuoles (DMRV) exhibited Parkinsonism with a severe writing tremor that responded poorly to levodopa. Molecular genetic analysis revealed that the patient had the D176V/V572L compound heterozygous mutation in the UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase (GNE) gene. Histopathological examination of a biopsied muscle specimen yielded findings compatible with those of DMRV, which is characterized by the presence of rimmed vacuoles without inflammatory cell infiltration in muscle fibers. The finding of normal cardiac meta-iodobenzylguanide uptake makes the possibility of incidental Parkinson's disease in this patient unlikely. These observations raise the possibility that atypical Parkinsonism is a rare complication of DMRV associated with GNE mutation. © 2008 Movement Disorder Society.

    DOI： 10.1002/mds.22018

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  • イヌ回虫性脊髄炎の1例 査読

    石原 智彦, 小澤 鉄太郎, 根本 麻知子, 新保 淳輔, 五十嵐 修一, 田中 惠子, 西澤 正豊

    日本内科学会雑誌   96 ( 1 )   141 - 143   2007年

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：The Japanese Society of Internal Medicine  

    イヌ回虫性脊髄炎は幼虫移行症の一つであり，まれな神経感染症である．症例は左半身のしびれ感にて発症した21歳女性で，頻回に生の牛レバー食歴があった．脊髄MRIで第4～8胸椎レベルに病変を認め，脳脊髄液中の好酸球出現と血清IgE上昇を認めた．血清，脳脊髄液中のイヌ回虫抗体価上昇を認め，イヌ回虫性脊髄炎と診断した．アルベンダゾールの内服で臨床症状は改善し，抗体価も低下した．脊髄炎の鑑別診断の一つにイヌ回虫性脊髄炎も考慮すべきと考え，報告する．<br>

    DOI： 10.2169/naika.96.141

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    その他リンク： https://jlc.jst.go.jp/DN/JALC/00289326297?from=CiNii

  • Atypical micrographia associated with corticostriatal white matter lesions in systemic lupus erythematosus [2] 査読

    T. Ishihara, Tetsutaro Ozawa, M. Otsuki, J. Shimbo, K. Tanaka, M. Nishizawa

    Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry   77 ( 8 )   993 - 994   2006年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1136/jnnp.2005.083634

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  • New HSN2 mutation in Japanese patient with hereditary sensory and autonomic neuropathy type 2 査読

    M. Takagi, T. Ozawa, K. Hara, S. Naruse, T. Ishihara, J. Shimbo, S. Igarashi, K. Tanaka, O. Onodera, M. Nishizawa

    Neurology   66 ( 8 )   1251 - 1252   2006年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    The authors report a Japanese patient with hereditary sensory and autonomic neuropathy type 2 (HSAN2) who has a new mutation of the HSN2 gene. The pathologic findings of the patient matched those of Canadian patients. They identified a homozygous 1134-1135 ins T mutation, resulting in a frameshift, and the subsequent premature stop codon at residue 378. These observations support the hypothesis that HSN2 is a causative gene for HSAN2. Copyright © 2006 by AAN Enterprises, Inc.

    DOI： 10.1212/01.wnl.0000208415.90685.cd

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MISC

  • 研究手法 MOVA:AlphaFold2によるミスセンスバリアントの効果予測

    畠野雄也, 畠野雄也, 石原智彦, 小野寺理

    遺伝子医学   14 ( 1 )   2024年

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  • TDP-43 differentially propagates to induce degeneration in the motor circuit

    坪口晋太朗, 中村由香, 石原智彦, 加藤泰介, 佐藤時春, 小山哲秀, 森秀樹, 小池佑佳, 小野寺理, 小野寺理, 上野将紀

    Dementia Japan   37 ( 4 )   2023年

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  • 新規遺伝子多型病原性予測法MOVAのEOAD原因遺伝子への適応

    畠野雄也, 小野寺理, 石原智彦

    Dementia Japan   36 ( 4 )   2022年

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  • 加齢と関連したDNA脱メチル化がTDP-43量の自己調節機構を障害する

    小池佑佳, 須貝章弘, 原範和, 伊藤絢子, 横関明男, 石原智彦, 山岸拓磨, 坪口晋太朗, 他田真理, 池内健, 柿田明美, 小野寺理

    Dementia Japan   35 ( 4 )   2021年

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  • TBK1変異を有する筋萎縮性側索硬化症の2例の臨床病理学的研究【JST・京大機械翻訳】|||

    TADA Mari, HATANO Yuya, TAKESHIMA Akari, SAITO Rie, SAJI Etsuji, TOKUTAKE Takayoshi, ISHIHARA Tomohiko, TOYOSHIMA Yasuko, ONODERA Osamu, KAKITA Akiyoshi

    日本神経学会学術大会プログラム・抄録集   62nd   2021年

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  • 早期発症重症脳小血管疾患とAPOEの関連【JST・京大機械翻訳】|||

    HATANO Yuya, ISHIHARA Tomohiko, UEMURA Masahiro, ONODERA Osamu

    日本神経学会学術大会プログラム・抄録集   62nd   2021年

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  • 神経変性疾患領域の基盤的調査研究 孤発性ALSにおける認知症発症リスクとしてのAPOE2

    小野寺理, 畠野雄也, 石原智彦, 他田真理, 柿田明美

    神経変性疾患領域の基盤的調査研究 令和2年度 総括・分担研究報告書(Web)   2021年

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  • 運動失調の医療水準,患者QOLの向上に資する研究班 DRPLAとMJD,SCA6の発症年齢とCAGリピート数の分布の比較

    小野寺理, 畠野雄也, 石原智彦, 廣川祥子

    運動失調症の医療水準,患者QOLの向上に資する研究班 令和2年度 総括・分担研究報告書(Web)   2021年

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  • Transactive response DNA-binding protein 43kDa(TDP-43)凝集体の形成と分解からみたamyotrophic lateral sclerosis(ALS)の分子機構

    笠原 壮, 石原 智彦, 小池 佑佳, 須貝 章弘, 小野寺 理

    臨床神経学   60 ( 2 )   109 - 116   2020年2月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

    孤発性筋萎縮性側索硬化症(sporadic amyotrophic lateral sclerosis;SALS)、および多くの家族性ALS(familial ALS;FALS)において、神経細胞質内transactive response DNA-binding protein 43kDa(TDP-43)陽性の封入体を認める。この事実からTDP-43は本症の根幹に関わる分子である。ALS病因遺伝子の機能解析から、TDP-43の病的凝集体形成/分解に関わる発症メカニズムの解明が進められている。凝集体形成の場として、非膜性構造であるストレス顆粒が注目されており、FUSやC9orf72の関与が示されている。一方、凝集体分解機構であるユビキチン-プロテアソーム系、オートファジー系に関わるALS病因遺伝子も報告されている。SALSおよびFALSに共通する分子病態に対する治療研究が進められている。(著者抄録)

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  • マウスモデルにおける直接皮質脊髄路接続を介するTDP-43の拡散

    TSUBOGUCHI Shintaro, NAKAMURA Yuka, ISHIHARA Tomohiko, KATO Taisuke, KOYAMA Akihide, SATO Tokiharu, YOSHIDA Yutaka, UENO Masaki, ONODERA Osamu

    日本神経学会学術大会プログラム・抄録集   61st   2020年

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  • 脊髄小脳変性症・多系統萎縮症について[第2部]脊髄小脳変性症の治療の現状と展望

    大津裕, 今野卓哉, 石原智彦, 小野寺理

    月刊難病と在宅ケア   26 ( 8 )   2020年

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  • 一過性感覚障害とくも膜下出血を繰り返し,TTR遺伝子Y69H変異が判明した,Oculoleptomeningeal amyloidosisの58歳女性例

    黒羽泰子, 畠野雄也, 石原智彦, 長谷川有香, 高橋哲哉, 松原奈絵, 小池亮子

    臨床神経学(Web)   60 ( 5 )   2020年

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  • 【ジストニア診療のupdate】ジストニア 遺伝子診断からのアプローチ

    加藤 怜, 石原 智彦, 小野寺 理

    脳神経内科   91 ( 6 )   727 - 738   2019年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(有)科学評論社  

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  • 【ALS 2019】TDP-43封入体から解くALSの分子病態

    坪口 晋太朗, 石原 智彦, 須貝 章弘, 横関 明男, 小野寺 理

    BRAIN and NERVE: 神経研究の進歩   71 ( 11 )   1183 - 1189   2019年11月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(株)医学書院  

    ＜文献概要＞TDP-43蛋白質の封入体形成機構は,筋萎縮性側索硬化症(ALS)の主要な分子病態機序である。ALS原因遺伝子の機能解析から,TDP-43封入体形成にはストレス顆粒形成,蛋白質分解機構,TDP-43蛋白質の自己調節機構の破綻などが関わることが見出された。これらの解明された分子病態に基づく,ALS治療方法の確立が期待される。

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  • 【非翻訳領域の繰り返し配列伸長変異による神経疾患の臨床および病態機序】脆弱X症候群および脆弱X関連振戦/運動失調症候群の臨床

    畠野 雄也, 石原 智彦, 小野寺 理

    脳神経内科   91 ( 4 )   443 - 450   2019年10月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(有)科学評論社  

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  • 【細胞内の相分離 タンパク質や核酸分子を整理し、反応の場を作り、生命を駆動する】ALS病態における液-液相分離と非膜性構造の異常

    小池 佑佳, 石原 智彦, 小野寺 理

    実験医学   37 ( 9 )   1416 - 1420   2019年6月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(株)羊土社  

    TDP-43やFUSに代表される、筋萎縮性側索硬化症(ALS)関連タンパク質の多くは、RNA結合タンパク質であり、複数の生体高分子と凝集し、非膜性の集合体を形成する。この現象は液-液相分離(LLPS)とよばれる。LLPSと類似の挙動を呈する非膜性の細胞構造の一つであるGEM小体は、スプライソソーム成熟に寄与する。われわれは、TDP-43発現抑制細胞とALS患者由来組織において、GEM小体数減少を示した。このことは、ALS関連タンパク質の機能喪失により、スプライソソーム機能不全を介したスプライシング破綻が生じることを示す。(著者抄録)

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  • 【神経疾患とトレース・メタル-知っていますか?】鉄 Friedreich失調症と鉄代謝

    坪口 晋太朗, 石原 智彦, 小野寺 理

    Clinical Neuroscience   37 ( 3 )   308 - 310   2019年3月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(株)中外医学社  

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  • 臨床経過および画像所見よりMSA-Pとの鑑別を要したPARK8の一例

    石原 智彦, 林 秀樹, 齋藤 奈つみ, 安藤 昭一朗, 小野寺 理

    パーキンソン病・運動障害疾患コングレスプログラム・抄録集   12回   100 - 100   2018年7月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：Movement Disorder Society of Japan (MDSJ)  

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  • 血液透析療法下で、脳出血発症後に脳浮腫が急速進行した58歳女性例

    大津 裕, 金山 武史, 二宮 格, 石原 智彦, 保坂 聖子, 忰田 亮平, 成田 一衛, 小野寺 理

    臨床神経学   58 ( 1 )   55 - 55   2018年1月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 有痛性筋痙攣に対して免疫グロブリン静注療法が有効であった筋萎縮性側索硬化症の1例

    茂木 崇秀, 石原 智彦, 他田 正義, 河内 泉, 下畑 享良, 小野寺 理

    神経治療学   34 ( 6 )   S199 - S199   2017年11月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本神経治療学会  

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  • 下垂体腫瘍摘出術後に発症した橋中心及び橋外性髄鞘崩壊症の1例

    石黒敬信, 石原智彦, 畠野雄也, 阿部孝洋, 下畑享良, 西澤正豊

    臨床神経学(Web)   57 ( 1 )   2017年

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  • 3か月の経過で両側性の視神経障害を来たした63歳男性

    畠野雄也, 石原智彦, 坪口晋太朗, 矢野隆二, 植木智志, 畑瀬哲尚, 下畑享良, 西澤正豊

    臨床神経学(Web)   56 ( 2 )   2016年

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  • ALSにおけるGEM小体とU snRNA異常 RNA代謝異常は運動神経変性の共通した病態機序となるか

    小池 佑佳, 石原 智彦, 西澤 正豊, 小野寺 理

    神経内科   83 ( 2 )   175 - 184   2015年8月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(有)科学評論社  

    機能性RNAの中の代表的なものに、転移RNA、リボソームRNAなどがある。これらは、それぞれ翻訳において重要な役割を有する。この機能性RNAの一種にuridine rich small nuclear RNA(UsnRNA)がある。細胞内のmRNAや機能性RNAの量的、質的な多様性、恒常性のことをribostasisと称し、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態機序との関連が注目されている。RNA代謝の中で、UsnRNAおよびUsnRNAの成熟に関わる核内の構造物であるGemini of coiled bodyとALSとの関連について最新の知見を述べた。

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  • 異常タンパク伝播仮説に基づく神経疾患の画期的治療法の開発 ALSではいつ細胞障害が始まるのか?TDP-43陽性封入体との関係

    小野寺理, 須貝章弘, 小山哲秀, 加藤泰介, 志賀篤, 今野卓哉, 小山美咲, 石原智彦, 西澤正豊

    異常タンパク伝播仮説に基づく神経疾患の画期的治療法の開発 平成26年度 総括・分担研究報告書   2015年

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  • TDP-43の新展開 ALSにおけるspliceosome異常

    石原 智彦, 柿田 明美, 高橋 均, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   54 ( 12 )   1155 - 1157   2014年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

    TDP-43はRNA代謝に関連する核内蛋白である。その機能低下によるRNA代謝異常が、代表的な成人運動ニューロン疾患である筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis;ALS)病態機序の一つとして提唱されている。われわれはALS罹患神経組織において、TDP-43機能低下に由来した、核内小体の一種GEM小体数および機能性RNA蛋白複合体minor spliceosomesの発現低下がみられる事を報告した。同様の現象は小児運動ニューロン疾患である脊髄性筋無力症(spinal muscular atrophy)でもみとめられることから、運動ニューロン疾患における選択的神経変性において重要な役割をはたしている可能性がある。(著者抄録)

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  • 12 原発性胆汁性肝硬変の経過中に筋炎・II型呼吸不全・不整脈を呈した1例（一般演題, 第54回下越内科集談会）

    上村 夏生, 黒川 允, 鈴木 涼子, 森山 寛史, 各務 博, 高田 俊範, 成田 一衛, 鈴木 栄一, 石原 智彦, 春日 健作, 河内 泉, 西澤 正豊

    新潟医学会雑誌 = 新潟医学会雑誌   128 ( 6 )   281 - 281   2014年6月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：新潟医学会  

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    その他リンク： http://search.jamas.or.jp/link/ui/2015006259

  • 【神経症候群(第2版)-その他の神経疾患を含めて-】変性疾患 運動ニューロン疾患 筋萎縮性側索硬化症 遺伝性ALS ALS10(TARDBP遺伝子変異によるALS)

    酒井 直子, 石原 智彦, 小野寺 理, 西澤 正豊

    日本臨床   別冊 ( 神経症候群II )   491 - 495   2014年3月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(株)日本臨床社  

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  • 異常タンパク伝播仮説に基づく神経疾患の画期的治療法の開発 TDP-43量は自己mRNAのpolyA選択,スプライシング,核貯留の協働により制御される

    須貝章弘, 小山哲秀, 加藤泰介, 志賀篤, 今野卓哉, 小山美咲, 石原智彦, 西澤正豊, 小野寺理

    異常タンパク伝播仮説に基づく神経疾患の画期的治療法の開発 平成25年度 総括・分担研究報告書   2014年

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  • 神経変性疾患に関する調査研究 TDP-43 mRNAのポリA選択とスプライシングを介した自己蛋白量の制御機構

    小野寺理, 須貝章弘, 小山哲秀, 加藤泰介, 志賀篤, 今野卓哉, 小山美咲, 石原智彦, 西澤正豊

    神経変性疾患に関する調査研究 平成25年度 総括・分担研究報告書   2014年

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  • 2 抗NMDA受容体脳炎後の情動不安定, 被刺激性亢進に高用量クエチアピンが有効であったと考えられる1症例（Ⅰ．一般演題, 第15回新潟GHP研究会）

    菊地 佑, 鈴木 雄太郎, 大竹 将貴, 福井 直樹, 大塚 道人, 石原 智彦, 染矢 俊幸

    新潟医学会雑誌   127 ( 12 )   697 - 698   2013年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：新潟医学会  

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  • 筋萎縮性側索硬化症におけるGemini of coiled bodyの減少

    有泉 優子, 石原 智彦, 横関 明男, 譚 春鳳, 三木 ゆかり, 柿田 明美, 高橋 均, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   53 ( 12 )   1497 - 1497   2013年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 腫瘍摘出術及びステロイド治療後も残存した情動不安定及び被刺激性亢進に高用量quetiapineが有効であった抗NMDA受容体脳炎の1症例

    菊地 佑, 鈴木 雄太郎, 大竹 将貴, 福井 直樹, 大塚 道人, 石原 智彦, 染矢 俊幸

    日本臨床精神神経薬理学会・日本神経精神薬理学会合同年会プログラム・抄録集   23回・43回   210 - 210   2013年10月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本臨床精神神経薬理学会・日本神経精神薬理学会  

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  • 9 心機能障害を合併した抗ミトコンドリア抗体陽性筋炎の51歳男性例(一般演題, 第53回下越内科集談会)

    笠見 卓哉, 石原 智彦, 柳村 文寛, 穂苅 万李子, 河内 泉, 下畑 享良, 西澤 正豊

    新潟医学会雑誌   127 ( 7 )   388 - 389   2013年7月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：新潟医学会  

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    その他リンク： http://search.jamas.or.jp/link/ui/2014076253

  • 筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と新規治療法創出に関する研究 TDP-43 mRNAの制御機構

    小野寺理, 小山哲秀, 須貝章弘, 今野卓哉, 小山美咲, 石原智彦, 西澤正豊

    筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と新規治療法創出に関する研究 平成22-24年度 総合研究報告書   2013年

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  • 筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と新規治療法創出に関する研究 TDP-43 mRNAの制御機構

    小野寺理, 小山哲秀, 須貝章弘, 今野卓哉, 小山美咲, 石原智彦, 西澤正豊

    筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と新規治療法創出に関する研究 平成24年度 総括・分担研究報告書   2013年

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  • ALS患者神経組織ではスプライシング関連機能性RNAが低下する

    石原 智彦, 志賀 篤, 横尾 麻衣子, 有泉 優子, 横関 明男, 譚 春鳳, 柿田 明美, 西澤 正豊, 高橋 均, 小野寺 理

    臨床神経学   52 ( 12 )   1409 - 1409   2012年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 【わが国の遺伝性ALS】ALS10(TARDBP遺伝子変異によるALS)

    横関 明男, 石原 智彦, 今野 卓哉, 西澤 正豊, 小野寺 理

    神経内科   76 ( 5 )   489 - 496   2012年5月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(有)科学評論社  

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  • 神経変性疾患に関する調査研究 RNA代謝異常の観点から TDP-43の自己調節機能の観点からのALSの病態機序の考察

    小野寺理, 横関明男, 有泉優子, 佐藤達哉, 近藤千草, 石原智彦, 桑原美咲, 今野拓也, 加藤泰介, 西澤正豊, 小山哲秀, 志賀篤, 譚春風, 豊島靖子, 高橋均, 廣川祥子, 佐藤俊哉, 横山峰介

    神経変性疾患に関する調査研究 平成23年度 総括・分担研究報告書   2012年

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  • TDP-43の選択的スプライシングを介した自己発現調節

    石原 智彦, 桑原 美咲, 志賀 篤, 藤野 赳至, 近藤 千草, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   51 ( 12 )   1273 - 1273   2011年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 筋萎縮性側索硬化症におけるsmall nuclear RNAsの減少

    石原 智彦

    新潟医学会雑誌   125 ( 9 )   469 - 481   2011年9月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：新潟医学会  

    筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis:ALS)は上位および下位運動神経細胞が選択的に障害される代表的な運動ニューロン病であり、病理学的特徴として残存運動神経細胞においてTAR DNA binding protein of 43 kDa蛋白(TDP-43)陽性の細胞質内封入体と核蛋白であるTDP-43の核からの消失を認める。ALSの10%は家族性であるが、そのうち5-10%でTDP-43遺伝子変異を伴う。これらのことからTDP-43はALSの病態に深く関わっていると推察される。TDP-43は不均一核内リボ核酸蛋白のひとつであり、核内小体を形成し、survival of motor neurons(SMN)蛋白と共局在する。SMN蛋白を産生するSMN1遺伝子は、劣性遺伝性の運動ニューロン病である脊髄性筋萎縮症(spinal muscular atrophy:SMA)の原因遺伝子である。SMAはSMN1遺伝子コピー数の減少により発症し、下位運動神経細胞優位の運動神経疾患をきたす。SMN蛋白はメッセンジャーRNA前駆体のスプライシングを行うsmall nuclear RNAs(snRNAs)を成熟、安定化させる。snRNAsはmajor spliceosomeとminor spliceosomeを構成するものに大別される。SMA蛋白を減少させたSMAモデルマウスではminor spliceosomeを構成するsnRNAsが減少し、広範なスプライシング異常をきたすことが報告されている。SMAの解析より、snRNAs特にminor spliceosomeは、運動神経細胞死に密接に関与していると考えられる。著者は、TDP-43が直接snRNAsの成熟に関与する、もしくは共局在するSMN蛋白と共同してsnRNAsの成熟に関与する可能性を考えた。この仮説を検証するため、TDP-43発現抑制細胞、もしくはALS患者の神経組織にてsnRNAs量を検討した。その結果、TDP-43発現抑制ヒト培養細胞において、minor spliceosomeを中心とする一部のsnRNAsの減少を見いだした。またALS患者の神経組織にてminor spliceosomeの一つであるU12 snRNAの有意な低下を明らかにした。今回の実験結果から著者は、ALSの病態機序として、U12 snRNAの減少によるminor splicing pathwayの異常を提唱する。(著者抄録)

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  • 【ALS-臨床と分子病態研究の進歩】家族性ALS ALS10(遺伝性ALS-TDP)の臨床と病理

    今野 卓哉, 石原 智彦, 西澤 正豊, 小野寺 理

    Clinical Neuroscience   29 ( 9 )   1019 - 1021   2011年9月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(株)中外医学社  

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  • 【Parkinson病の新しい問題点】Parkinson病のcamptocormiaと首下がり

    石原 智彦, 下畑 享良, 西澤 正豊

    神経内科   74 ( 1 )   64 - 67   2011年1月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(有)科学評論社  

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  • ALS関連蛋白TDP-43の自己発現調節機能に関与するスプライシング因子の検討

    桑原美咲, 石原智彦, 志賀篤, 今野卓哉, 小山哲秀, 西澤正豊, 小野寺理

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)   34th   2011年

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  • 筋萎縮性側索硬化症におけるsnRNAの変化(Alteration of snRNAs in amyotrophic lateral sclerosis)

    石原 智彦, 志賀 篤, 柿田 明美, 横関 明男, 西澤 正豊, 高橋 均, 小野寺 理

    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集   83回・33回   2P - 0917   2010年12月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(公社)日本生化学会  

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  • 低アルブミン血症と眼球運動失行を伴う早発型失調症39家系の臨床遺伝学的検討

    横関 明男, 石原 智彦, 山田 光則, 伊達 英俊, 辻 省次, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   50 ( 12 )   1081 - 1081   2010年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • TDP-43のリン酸化による細胞内局在、凝集体形成の検討

    有泉 優子, 横尾 麻理子, 志賀 篤, 石原 智彦, 横関 明男, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   50 ( 12 )   1199 - 1199   2010年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • TDP-43と核内小体の構成蛋白との蛋白間相互作用の検討

    佐藤 達哉, 横尾 麻理子, 有泉 優子, 石原 智彦, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   50 ( 12 )   1199 - 1199   2010年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • TDP-43の喪失により、細胞内膜系関連遺伝子のスプライシング異常が起こる(TDP-43 depletion causes aberrant splicing in the genes associated with endomembrane system)

    志賀 篤, 石原 智彦, 宮下 哲典, 横尾 麻理子, 有泉 優子, 横関 明男, 桑野 良三, 西澤 正豊, 小野寺 理

    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集   83回・33回   2P - 0916   2010年12月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(公社)日本生化学会  

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  • 筋萎縮性側索硬化症の病因TDP-43およびFUS/TLS研究の最前線 TDP-43/ALSの臨床と病理

    小野寺 理, 横関 明男, 譚 春鳳, 石原 智彦, 西平 靖, 豊島 靖子, 柿田 明美, 西澤 正豊, 高橋 均

    臨床神経学   50 ( 11 )   940 - 942   2010年11月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 認知症研究の新しい視点 TDP-43プロテイノパチーとしてのFTLD/ALS

    石原 智彦, 有泉 優子, 志賀 篤, 横関 明男, 佐藤 達哉, 豊島 靖子, 柿田 明美, 高橋 均, 西澤 正豊, 小野寺 理

    臨床神経学   50 ( 11 )   1022 - 1024   2010年11月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 【神経変性疾患におけるTDP-43】家族性筋萎縮性側索硬化症とTDP-43

    石原 智彦, 横関 明男, 西澤 正豊, 高橋 均, 小野寺 理

    最新医学   65 ( 7 )   1648 - 1653   2010年7月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(株)最新医学社  

    筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態機序において,TDP-43の異常が一義的な役割を果たすとされ注目されている.TDP-43遺伝子変異を有するALSはALS-10と分類され,その臨床・病理像は孤発性ALSと全く同じである.近年見いだされた遺伝性に運動神経細胞死を引き起こす遺伝子群は,TDP-43をはじめとしてRNA代謝に関与するという共通の機能を持つ.今後のALS研究では,これらの遺伝子異常によるRNA代謝障害が重要な意義を持つ.(著者抄録)

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  • Cytoplasmic C-Terminus TDP-43 Aggregate Leads to Increased Phosphorylation of Full-Length TDP-43 in Culture Cell

    Yuko Ariizumi, Tomohiko Ishihara, Mariko Yokoo, Atsushi Shiga, Akio Yokoseki, Osamu Onodera, Masatoyo Nishizawa

    NEUROLOGY   74 ( 9 )   A502 - A502   2010年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）   出版者・発行元：LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS  

    Web of Science

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  • ALS関連変異型TDP-43の機能と細胞毒性の検討

    横関 明男, 志賀 篤, 小池 佑佳, 石原 智彦, 有泉 優子, 横尾 麻理子, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   49 ( 12 )   1055 - 1055   2009年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 遺伝子変異を伴った家族性アルツハイマー病の表現型の比較

    池内 健, 春日 健作, 野崎 洋明, 石原 智彦, 金子 博之, 篠崎 真, 桑野 良三, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   49 ( 12 )   984 - 984   2009年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • ALS関連変異型TDP43の細胞内動態の検討

    有泉 優子, 志賀 篤, 石原 智彦, 横尾 麻理子, 横関 明男, 小野寺 理, 西澤 正豊

    臨床神経学   49 ( 12 )   1027 - 1027   2009年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経学会  

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  • 【前頭側頭葉変性症】TDP-43の遺伝子変異とその意義

    石原 智彦, 横関 明男, 西澤 正豊, 高橋 均, 小野寺 理

    BRAIN and NERVE: 神経研究の進歩   61 ( 11 )   1301 - 1307   2009年11月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(株)医学書院  

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  • 慢性腎臓病と脳卒中病型との関連

    高野 弘基, 赤岩 靖久, 石原 智彦, 新保 淳輔, 西澤 正豊

    脳卒中   30 ( 2 )   317 - 317   2008年3月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本脳卒中学会  

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  • ADEM 病初期にMRI異常を呈さない重症急性散在性脳脊髄炎の検討

    徳永 純, 河内 泉, 柳川 香織, 野村 俊春, 石川 正典, 石原 智彦, 田中 惠子, 西澤 正豊

    NEUROINFECTION   12 ( 2 )   195 - 195   2007年9月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本神経感染症学会  

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  • 結核性髄膜炎との鑑別に苦慮した神経サルコイドーシスの1例

    石原 智彦, 小澤 鉄太郎, 高木 正仁, 横関 明男, 大崎 暁彦, 高野 明人, 五十嵐 修一, 田中 恵子, 西澤 正豊

    新潟医学会雑誌   119 ( 4 )   271 - 271   2005年4月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：新潟医学会  

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共同研究・競争的資金等の研究

  • ALSのTDP-43病理多型を規定する遺伝的因子の探索

    研究課題/領域番号：21K07272

    2021年4月 - 2024年3月

    制度名：科学研究費助成事業 基盤研究(C)

    研究種目：基盤研究(C)

    提供機関：日本学術振興会

    石原 智彦, 他田 真理

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    配分額：4160000円 （ 直接経費：3200000円 、 間接経費：960000円 ）

    本研究は神経変性疾患のALS（筋萎縮性側索硬化症: amyotrophic lateral sclerosis）剖検例での網羅的遺伝子解析（エクソーム解析）を主たる目的としている。ALSにおける遺伝子変異の解析は、その病態生理の理解、予後評価、治療法開発に貢献しうる。
    2021年度には8検体由来の病理検体から抽出したDNAを用いて新規エクソーム解析を実施し、既存のALS原因40遺伝子の変異について検討した。ミスセンス、ナンセンス、スプライシング変異などの変異の種類、データベース上の変異頻度に基づく解析では、有意な変異を認めなかった。
    また新規遺伝子候補を検索するため、テキストマイニングとPubmed データベースでの抄録を用いた解析を実施した。2000年~2019年までの163948論文を対象に、RNA binding protein 1164遺伝子について既知のALS原因遺伝子とのベクトルの類似性を検討し、複数の候補遺伝子を見出した。さら候補遺伝子由来の蛋白質について、既知のALS原因遺伝子との類似性を評価した。評価項目には天然変性領域、プリオンドメイン構造の割合を用いた。その結果、テキストマイニング評価で見出された候補遺伝子は、統計学的に有意にこれらの特徴を持つことを確認した。当施設保有のALS剖検例のうち、既知の遺伝子変異保有例を除外した108例のエクソームデータを確認したところ、8/108例（7.4%）で候補遺伝子変異を見出した。引き続きこれら遺伝子変異の病態意義の解析を進める予定である。

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  • TDP-43選択的スプライシングによる ALS病態機序とバイオマーカー利用の検討

    研究課題/領域番号：17K09750

    2017年4月 - 2020年3月

    制度名：科学研究費助成事業 基盤研究(C)

    研究種目：基盤研究(C)

    提供機関：日本学術振興会

    石原 智彦

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    配分額：4550000円 （ 直接経費：3500000円 、 間接経費：1050000円 ）

    当初の予定通り，初年度に 1) 剖検組織でのTDP-43 mRNA の選択的スプライシング（AS）多様性の確認，定量，2) 組織中でのTDP-43 mRNA ASに関与する 因子の解析を行った．本年度は 1) AS-mRNA由来のC末端変異型TDP-43蛋白（vTDP-43）の生化学的解析と2) 罹患組織でのvTDP-43 蛋白の局在確認を行った．
    野生型TDP-43 cDNAを鋳型にvTDP-43 発現プラスミドを作成し，Lipofectamine 2000 (Invitrogen)を用いて，HEK293T細胞に発現実験を行った．72時間後に細胞を回収し，RIPA，Urea buffer 可溶性分画をそれぞれ回収し，TDP-43 N-末抗体を一次抗体としてウエスタンブロットを行った，野生型TDP-43発現細胞と比較して，vTDP-43 発現細胞では有意に Urea分画で多く発現蛋白質が検出された．また免疫染色では，vTDP-43発現細胞での凝集体形成が確認された．この結果から，vTDP-43蛋白の不溶性，凝集性が確認された．
    またvTDP-43 特異的抗体を作成し，筋萎縮性側索硬化症（ALS）罹患組織である腰髄組織にて免疫染色を実施した．その結果，一部の残存運動神経細胞に，vTDP-43特異的抗体で認識される封入体を確認し得た．これらの結果より，vTDP-43 蛋白質がALS病態に関与している事が示唆された．

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  • TDP-43量制御の脆弱性に着目した、核酸医薬によるALS治療戦略の検証

    研究課題/領域番号：17K09751

    2017年4月 - 2020年3月

    制度名：科学研究費助成事業 基盤研究(C)

    研究種目：基盤研究(C)

    提供機関：日本学術振興会

    須貝 章弘, 石原 智彦

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    配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）

    本研究は、TDP-43量制御の脆弱性に着目した筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態仮説と、これに基づいた治療戦略の検証を目的としている。これまでに明らかにしたTDP-43自己発現量制御機構をもとにしたin silico モデルを用い、本症のTDP-43動態を検討した結果、選択的スプライシング効率を亢進させることにより、核内TDP-43消失や細胞質内TDP-43凝集といったALS病態を改善し得ることが予測された。本研究では、TDP-43病理をもつALSモデルを用い本仮説を立証し、治療戦略を確立することを目的にしている。
    当該年度においては、この前提となるTDP-43発現異常のメカニズムをTDP-43変異を有するモデルで検討した結果、TDP-43 mRNAのプロセッシングと、他のALS関連RNA結合タンパク質との関連を見出し、これらのRNA結合タンパク質との変化した相互作用がTDP-43自己調節を破壊することを明らかにした。
    さらに本仮説に則った治療戦略の検証実験を進めるにあたり、まず、これまでに見出したTDP-43選択的スプライシングを亢進させるアンチセンスオリゴを成体マウスの髄腔内に腰椎穿刺で毒性なく投与する方法を確立した。アンチセンスオリゴの投与時期の検証、反復投与が可能なことを確認した。
    次に、運動ニューロン特異的にプロテアソーム機能を破壊したTDP-43が蓄積するモデルマウスを用い、概念的な検証実験を行うための準備を重ねている。

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  • 介在ニューロンにおけるTDP-43機能に注目したALSシステム選択性の解明

    研究課題/領域番号：15K19479

    2015年4月 - 2017年3月

    制度名：科学研究費助成事業 若手研究(B)

    研究種目：若手研究(B)

    提供機関：日本学術振興会

    石原 智彦

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    配分額：3510000円 （ 直接経費：2700000円 、 間接経費：810000円 ）

    我々は筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態機序解明を目的とし，ALS罹患組織におけるスプライシング調節機構 U snRNAs およびGEM小体の減少と，複数のスプライシング異常を報告している．
    本研究ではALSでの介在ニューロンの役割と，そのRNA代謝障害の検討を目的とした．ホルマリン固定パラフィン包埋組織からのmRNAの回収，定量では， RNAの断片化に留意する必要があることを見出した．さらに脊髄性筋萎縮症モデル動物での介在ニューロンを介した運動ニューロン変性の原因として報告されているstasimon mRNAに注目し，同スプライシング変異をTDP-43発現抑制細胞において確認した．

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  • TDP43の自己調節機能に注目したALSの病態機序の解明

    研究課題/領域番号：25253065

    2013年4月 - 2016年3月

    制度名：科学研究費助成事業 基盤研究(A)

    研究種目：基盤研究(A)

    提供機関：日本学術振興会

    西澤 正豊, 小野寺 理, 石原 智彦, 柿田 明美, 佐藤 俊哉

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    配分額：45890000円 （ 直接経費：35300000円 、 間接経費：10590000円 ）

    TDP-43はALSの病態の主体であるが，その機序の詳細は不明である．我々は， TDP-43の機能障害説にたち，その機能について解析し，ALSの脊髄運動神経細胞では，TDP-43の異常に伴い，核内小体が減少し，その機能障害によりU snRNAが減少することを示した．しかし，TDP-43が異常をきたす機序については解明できていない．本研究にてTDP-43の自己制御機構について検討し，TDP-43が自身のpolyadenylation signalを抑制し，その結果として，自己のスプライシングを誘導し，その量的制御を行っていること．患者運動神経細胞では，その制御が亢進していることを示した．

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  • ALS 罹患組織における GEM小体減少機序の検討

    研究課題/領域番号：25860703

    2013年4月 - 2015年3月

    制度名：科学研究費助成事業 若手研究(B)

    研究種目：若手研究(B)

    提供機関：日本学術振興会

    石原 智彦

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    配分額：3640000円 （ 直接経費：2800000円 、 間接経費：840000円 ）

    我々は筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態機序解明を最終的な目的とし，既にRNA代謝異常に注目し，ALS罹患組織にて，ｍRNAのスプライシングに関与する minor spliceosomal U snRNA が低下する事，U snRNAs の成熟に重要なGEM小体が減少する事を見出している．本研究はGEM小体減少の機序および罹患組織でのスプライシング異常を明らかにする事を目的とした．本研究ではTDP-43発現抑制細胞において，GEM小体の主要構成蛋白質 SMN の発現低下を認めた．さらにALS患者組織において，minor spliceosome 依存性のスプライシング異常を見出した．

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  • ALSにおけるsnRNA異常の患者組織毎の検討

    研究課題/領域番号：23890060

    2011年 - 2012年

    制度名：科学研究費助成事業 研究活動スタート支援

    研究種目：研究活動スタート支援

    提供機関：日本学術振興会

    石原 智彦

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    配分額：3250000円 （ 直接経費：2500000円 、 間接経費：750000円 ）

    筋萎縮性側索硬化症(ALS)神経組織におけるTDP-43蛋白の機能異常がスプライシング調節因子snRNAsの発現低下を来たすという仮説を提唱し,これを検討した.逆転写定量PCR法を用いた検討にて,1)snRNAsの一種であるU12snRNAがALS神経組織で低下するが,非神経組織では低下しないこと,2)ALS患者組織およびTDP-43発現抑制培養細胞におけるU12snRNA依存性スプライシング異常を見出した.これらはALSにおけるTDP-43の機能低下の具体的な影響を明らかにしたものとして重要である.

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