2025/12/07 更新

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カタカイ　トモヤ
片貝　智哉
KATAKAI Tomoya
所属
教育研究院 医歯学系 医学系列 教授
医歯学総合研究科 地域疾病制御医学専攻 国際感染医学 教授
職名
教授
ホームページ
https://www.med.niigata-u.ac.jp/zoo/welcome.html
外部リンク

学位

  • 博士（理学） （ 1999年3月   新潟大学 ）

研究キーワード

  • ストローマ細胞

  • リンパ球

  • T細胞

  • CXCL13

  • 細胞間相互作用

  • インテグリン

  • パイエル版

  • T細胞領域

  • NF-kappaB

  • CCL21

  • 脾臓

  • イメージング

  • ライブイメージング

  • 間質細胞

  • ケモカイン

  • 細胞接着

  • 二次リンパ組織

  • 二次リンパ器官

  • 免疫細胞動態

  • 細胞遊走

  • 組織微小環境

  • 樹状細胞

  • リンパ節

研究分野

  • ライフサイエンス / 細胞生物学

  • ライフサイエンス / 解剖学

  • ライフサイエンス / 免疫学

経歴（researchmap）

  • 新潟大学大学院医歯学総合研究科   免疫・医動物学分野   教授

    2014年9月 - 現在

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  • 関西医科大学   附属生命医学研究所 分子遺伝学部門   講師

    2007年7月 - 2014年8月

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  • 京都大学   探索医療センター   助教

    2007年3月 - 2007年6月

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  • 京都大学   附属ゲノム医学センター   助手

    2004年4月 - 2007年2月

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  • 京都大学   遺伝子実験施設   助手

    2000年4月 - 2004年3月

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経歴

  • 新潟大学   医歯学総合研究科　地域疾病制御医学専攻　国際感染医学   教授

    2014年9月 - 現在

 

論文

  • CD38 ligation in sepsis promotes nicotinamide phosphoribosyltransferase-mediated IL-6 production in kidney stromal cells. 国際誌

    Yuya Suzuki, Tadashi Otsuka, Yusuke Takahashi, Shingo Maruyama, Alexey Annenkov, Yasuhiro Kanda, Tomoya Katakai, Hirofumi Watanabe, Riuko Ohashi, Yoshikatsu Kaneko, Ichiei Narita

    Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association   2024年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND AND HYPOTHESIS: Activated macrophages, pivotal for driving the immune response in sepsis, express high levels of CD38. Although the circulating levels of its ligand, CD31, increase in sepsis, the functions of CD38 and its ligation remain elusive. This study aimed to elucidate the impact of CD38 ligation on sepsis using single-cell and single-nucleus RNA sequencing (scRNA-seq and snRNA-seq, respectively) to identify a novel therapeutic target for severe sepsis. METHODS: We performed scRNA-seq analysis of mouse peritoneal immune cells to precisely identify cell types exhibiting increased CD38 expression upon exposure to lipopolysaccharide (LPS). Subsequently, we induced CD38 ligation using a well-established agonistic anti-CD38 antibody in a mouse model of LPS-induced sepsis. We analyzed its pathophysiological effects using kidney snRNA-seq. Finally, we performed histological analysis of septic tissues collected from patients to ensure consistency of our findings between mice and humans. RESULTS: LPS stimulation upregulated CD38 expression in peritoneal macrophages. CD38 ligation significantly exacerbated LPS-induced inflammation in vivo, particularly in the kidneys. Kidney snRNA-seq analysis revealed that CD38 ligation induced interleukin (IL)-6 production in renal stromal cells via nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) signaling originating from CD38-positive macrophages. NAMPT inhibition significantly ameliorated LPS-induced IL-6 production and kidney injury. Histological analysis of human septic tissues demonstrated upregulation of IL6 mRNA and NAMPT in renal stromal cells and CD38-positive macrophages, respectively. CONCLUSION: Our findings elucidate the implications of CD38 ligation in an LPS-induced sepsis model and uncover shared signaling pathways between mice and human sepsis. NAMPT signaling identified in this study may be a novel therapeutic target for mitigating systemic inflammation and kidney injury associated with severe sepsis.

    DOI： 10.1093/ndt/gfae269

    PubMed

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  • A battle between two biological singularities: Immune response vs. cancer

    Tomoya Katakai, Taku Okazaki

    Biophysics and Physicobiology   21 ( Supplemental )   e211006 - n/a   2024年

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    担当区分：筆頭著者,　責任著者   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Biophysical Society of Japan  

    DOI： 10.2142/biophysico.bppb-v21.s006

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  • 免疫・炎症のリンパ学 獲得免疫応答におけるリンパ節ストローマ細胞サブセットの機能的役割

    片貝 智哉, 小澤 まどか, 中島 汐梨

    リンパ学   46 ( 2 )   82 - 84   2023年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本リンパ学会  

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  • Endogenous CCL21-Ser deficiency reduces B16–F10 melanoma growth by enhanced antitumor immunity

    Ryonosuke Fujie, Kaoru Kurowarabe, Yuki Yamada, Kakeru Fujiwara, Hayato Nakatani, Kenta Tsutsumi, Ryota Hayashi, Hinami Kawahata, Megumi Miyamoto, Madoka Ozawa, Tomoya Katakai, Yousuke Takahama, Izumi Ohigashi, Haruko Hayasaka

    Heliyon   9 ( 8 )   e19215 - e19215   2023年8月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier BV  

    DOI： 10.1016/j.heliyon.2023.e19215

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  • Yin and yang roles of B lymphocytes in solid tumors: Balance between antitumor immunity and immune tolerance/immunosuppression in tumor-draining lymph nodes. 国際誌

    Tomoya Katakai

    Frontiers in oncology   13   1088129 - 1088129   2023年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    The role of B cells in antitumor immunity has been reported to be either promotive or suppressive, but the specific mechanism remains to be comprehensively understood. However, this complicated situation likely depends on the temporal and spatial relationship between the developing tumor and B cells that recognize tumor antigens. Unlike responses against microbial or pathogenic infections, tumor cells are derived from autologous cells that have mutated and become aberrant; thus, elimination by the adaptive immune system is essentially inefficient. If tumor cells can evade immune attack at an early stage, non-destructive responses, such as tolerance and immunosuppression, are established over time. In tumor-draining lymph nodes (TDLNs), tumor antigen-reactive B cells potentially acquire immunoregulatory phenotypes and contribute to an immunosuppressive microenvironment. Therefore, triggering and enhancing antitumor responses by immunotherapies require selective control of these regulatory B cell subsets in TDLNs. In contrast, B cell infiltration and formation of tertiary lymphoid structures in tumors are positively correlated with therapeutic prognosis, suggesting that tumor antigen-specific activation of B cells and antibody production are advantageous for antitumor immunity in mid- to late-stage tumors. Given that the presence of B cells in tumor tissues may reflect the ongoing antitumor response in TDLNs, therapeutic induction and enhancement of these lymphocytes are expected to increase the overall effectiveness of immunotherapy. Therefore, B cells are promising targets, but the spatiotemporal balance of the subsets that exhibit opposite characteristics, that is, the protumor or antitumor state in TDLNs, should be understood, and strategies to separately control their functions should be developed to maximize the clinical outcome.

    DOI： 10.3389/fonc.2023.1088129

    PubMed

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  • 免疫・アレルギー・炎症 リンパ節鎖システムによるリンパ液中異物の段階的な濾過と血液への漏出阻止

    片貝 智哉, 小澤 まどか, 中島 汐梨

    リンパ学   45 ( 2 )   93 - 95   2022年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本リンパ学会  

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  • Tas2R signaling enhances mouse neutrophil migration via a ROCK-dependent pathway

    Daichi Kobayashi, Tomoya Watarai, Madoka Ozawa, Yasuhiro Kanda, Fumihiro Saika, Norikazu Kiguchi, Arata Takeuchi, Masahito Ikawa, Shinsuke Matsuzaki, Tomoya Katakai

    Frontiers in Immunology   13   2022年8月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Frontiers Media SA  

    Type-2 bitter taste receptors (Tas2Rs) are a large family of G protein-coupled receptors that are expressed in the oral cavity and serve to detect substances with bitter tastes in foods and medicines. Recent evidence suggests that Tas2Rs are also expressed extraorally, including in immune cells. However, the role of Tas2Rs in immune cells remains controversial. Here, we demonstrate that Tas2R126, Tas2R135, and Tas2R143 are expressed in mouse neutrophils, but not in other immune cells such as macrophages or T and B lymphocytes. Treatment of bone marrow-derived neutrophils from wild-type mice with the Tas2R126/143 agonists arbutin and d-salicin led to enhanced C-X-C motif chemokine ligand 2 (CXCL2)-stimulated migration in vitro, but this response was not observed in neutrophils from Tas2r126/135/143-deficient mice. Enhancement of CXCL2-stimulated migration by Tas2R agonists was accompanied by increased phosphorylation of myosin light chain 2 (MLC2) and was blocked by pretreatment of neutrophils with inhibitors of Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase (ROCK), but not by inhibitors of the small GTPase RhoA. Taken together, these results demonstrate that mouse neutrophils express functional Tas2R126/143 and suggest a role for Tas2R126/143–ROCK–MLC2-dependent signaling in the regulation of neutrophil migration.

    DOI： 10.3389/fimmu.2022.973880

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  • Micro- and Macro-Anatomical Frameworks of Lymph Nodes Indispensable for the Lymphatic System Filtering Function. 国際誌

    Madoka Ozawa, Shihori Nakajima, Daichi Kobayashi, Koichi Tomii, Nan-Jun Li, Tomoya Watarai, Ryo Suzuki, Satoshi Watanabe, Yasuhiro Kanda, Arata Takeuchi, Tomoya Katakai

    Frontiers in cell and developmental biology   10   902601 - 902601   2022年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    In the lymphatic vascular system, lymph nodes (LNs) play a pivotal role in filtering and removing lymph-borne substances. The filtering function of LNs involves resident macrophages tightly associated with unique lymphatic sinus structures. Moreover, an intermittently arranged LN in the lymphatic pathway is considered to cooperatively prevent lymph-borne substances from entering blood circulation. However, the functional significance of tissue microarchitecture, cellular composition, and individual LNs in the "LN chain" system is not fully understood. To explore the mechanistic and histo-anatomical significance of LNs as lymph fluid filters, we subcutaneously injected fluorescent tracers into mice and examined the details of lymphatic transport to the LNs qualitatively and quantitatively. Lymph-borne tracers were selectively accumulated in the MARCO+ subcapsular-medullary sinus border (SMB) region of the LN, in which reticular lymphatic endothelial cells and CD169+F4/80+ medullary sinus macrophages construct a dense meshwork of the physical barrier, forming the main body to capture the tracers. We also demonstrated stepwise filtration via the LN chain in the lymphatic basin, which prevented tracer leakage into the blood. Furthermore, inflammatory responses that induce the remodeling of LN tissue as well as the lymphatic pathway reinforce the overall filtering capacity of the lymphatic basin. Taken together, specialized tissue infrastructure in the LNs and their systematic orchestration constitute an integrated filtering system for lymphatic recirculation.

    DOI： 10.3389/fcell.2022.902601

    PubMed

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  • Motility Dynamics of T Cells in Tumor-Draining Lymph Nodes: A Rational Indicator of Antitumor Response and Immune Checkpoint Blockade 国際誌

    Yasuhiro Kanda, Taku Okazaki, Tomoya Katakai

    Cancers   13 ( 18 )   4616 - 4616   2021年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：MDPI AG  

    The migration status of T cells within the densely packed tissue environment of lymph nodes reflects the ongoing activation state of adaptive immune responses. Upon encountering antigen-presenting dendritic cells, actively migrating T cells that are specific to cognate antigens slow down and are eventually arrested on dendritic cells to form immunological synapses. This dynamic transition of T cell motility is a fundamental strategy for the efficient scanning of antigens, followed by obtaining the adequate activation signals. After receiving antigenic stimuli, T cells begin to proliferate, and the expression of immunoregulatory receptors (such as CTLA-4 and PD-1) is induced on their surface. Recent findings have revealed that these ‘immune checkpoint’ molecules control the activation as well as motility of T cells in various situations. Therefore, the outcome of tumor immunotherapy using checkpoint inhibitors is assumed to be closely related to the alteration of T cell motility, particularly in tumor-draining lymph nodes (TDLNs). In this review, we discuss the migration dynamics of T cells during their activation in TDLNs, and the roles of checkpoint molecules in T cell motility, to provide some insight into the effect of tumor immunotherapy via checkpoint blockade, in terms of T cell dynamics and the importance of TDLNs.

    DOI： 10.3390/cancers13184616

    PubMed

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  • Arf1 and Arf6 Synergistically Maintain Survival of T Cells during Activation. 査読 国際誌

    Mami Sumiyoshi, Yui Kotani, Yuki Ikuta, Kazutomo Suzue, Madoka Ozawa, Tomoya Katakai, Taketo Yamada, Takaya Abe, Kana Bando, Shigeo Koyasu, Yasunori Kanaho, Toshio Watanabe, Satoshi Matsuda

    Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)   206 ( 2 )   366 - 375   2021年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    ADP-ribosylation factor (Arf) family consisting of six family members, Arf1-Arf6, belongs to Ras superfamily and orchestrates vesicle trafficking under the control of guanine nucleotide exchange factors (GEFs) and GTPase-activating proteins. It is well established that brefeldin A, a potent inhibitor of ArfGEFs, blocks cytokine secretion from activated T cells, suggesting that the Arf pathway plays important roles in T cell functions. In this study, because Arf1 and Arf6 are the best-characterized members among Arf family, we established T lineage-specific Arf1-deficient, Arf6-deficient, and Arf1/6 double-deficient mice to understand physiological roles of the Arf pathway in the immune system. Contrary to our expectation, Arf deficiency had little or no impact on cytokine secretion from the activated T cells. In contrast, the lack of both Arf1 and Arf6, but neither Arf1 nor Arf6 deficiency alone, rendered naive T cells susceptible to apoptosis upon TCR stimulation because of imbalanced expression of Bcl-2 family members. We further demonstrate that Arf1/6 deficiency in T cells alleviates autoimmune diseases like colitis and experimental autoimmune encephalomyelitis, whereas Ab response under Th2-polarizing conditions is seemingly normal. Our findings reveal an unexpected role for the Arf pathway in the survival of T cells during TCR-induced activation and its potential as a therapeutic target in the autoimmune diseases.

    DOI： 10.4049/jimmunol.2000971

    PubMed

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  • Lymph Node Stromal Cells: Diverse Meshwork Structures Weave Functionally Subdivided Niches. 国際誌

    Arata Takeuchi, Madoka Ozawa, Guangwei Cui, Koichi Ikuta, Tomoya Katakai

    Current topics in microbiology and immunology   434   103 - 121   2021年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Lymph nodes (LNs) are secondary lymphoid organs that function as the first line of defense against invasive foreign substances. Within the LNs, different types of immune cells are strategically localized to induce immune responses efficiently. Such a sophisticated tissue structure is a complex of functionally specialized niches, constructed by a variety of fibroblastic stromal cells. Elucidating the characteristics and functions of the niches and stromal cells will facilitate comprehension of the immune response induced in the LNs. Three recent studies offered novel insights into specialized stromal cells. In our discussion of these surprisingly diverse stromal cells, we will integrate information from these studies to improve knowledge about the structure and niches of LN.

    DOI： 10.1007/978-3-030-86016-5_5

    PubMed

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  • Extracellular ATP Limits Homeostatic T Cell Migration Within Lymph Nodes. 査読 国際誌

    Daichi Kobayashi, Yuki Sugiura, Eiji Umemoto, Akira Takeda, Hisashi Ueta, Haruko Hayasaka, Shinsuke Matsuzaki, Tomoya Katakai, Makoto Suematsu, Itaru Hamachi, Gennady G Yegutkin, Marko Salmi, Sirpa Jalkanen, Masayuki Miyasaka

    Frontiers in immunology   12   786595 - 786595   2021年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Whereas adenosine 5'-triphosphate (ATP) is the major energy source in cells, extracellular ATP (eATP) released from activated/damaged cells is widely thought to represent a potent damage-associated molecular pattern that promotes inflammatory responses. Here, we provide suggestive evidence that eATP is constitutively produced in the uninflamed lymph node (LN) paracortex by naïve T cells responding to C-C chemokine receptor type 7 (CCR7) ligand chemokines. Consistently, eATP was markedly reduced in naïve T cell-depleted LNs, including those of nude mice, CCR7-deficient mice, and mice subjected to the interruption of the afferent lymphatics in local LNs. Stimulation with a CCR7 ligand chemokine, CCL19, induced ATP release from LN cells, which inhibited CCR7-dependent lymphocyte migration in vitro by a mechanism dependent on the purinoreceptor P2X7 (P2X7R), and P2X7R inhibition enhanced T cell retention in LNs in vivo. These results collectively indicate that paracortical eATP is produced by naïve T cells in response to constitutively expressed chemokines, and that eATP negatively regulates CCR7-mediated lymphocyte migration within LNs via a specific subtype of ATP receptor, demonstrating its fine-tuning role in homeostatic cell migration within LNs.

    DOI： 10.3389/fimmu.2021.786595

    PubMed

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  • 苦味受容体を介した好中球遊走促進機構

    小林 大地, 任田 篤正, 小澤 まどか, 神田 泰洋, 竹内 新, 雑賀 史浩, 木口 倫一, 松崎 伸介, 片貝 智哉

    日本薬理学会年会要旨集   94   2-Y-G3-3   2021年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：公益社団法人 日本薬理学会  

    For a long time ago, people have believed that good medicine tastes bitter to the mouth; however, whether the bitter taste itself has therapeutic effects is less studied. Generally, bitter taste is recognized by Type-2 bitter-taste receptors (TAS2Rs) belonging to G-protein coupled receptors and TAS2Rs are localized on taste bud cells of the tongue. Growing evidence suggests that TAS2Rs are expressed not only in the taste bud cells but also in other cells including airway smooth muscle cells, intestinal tuft cells and immune cells. In this study, we show that bitter taste substance-TAS2R axis regulates neutrophil migration. By gene expression analysis, we found that neutrophils express TAS2R126, TAS2R135 and TAS2R143. Next, we observed the effect of TAS2R126/135/143 agonists on neutrophil migration. Although TAS2R135 agonists did not affect neutrophil migration, TAS2R126/143 agonists significantly enhanced CXCL2-induced neutrophil migration. The enhancing effects were not observed in a TAS2R126/143 deficient neutrophil-like cell line. In addition, TAS2R126/143 agonist also promotes neutrophil infiltration into zymosan-injected abdominal cavity. These results suggest that TAS2R126/143 signaling facilitates neutrophil-mediated immune responses and may be targets to promote host defense against infection.

    DOI： 10.1254/jpssuppl.94.0_2-y-g3-3

    CiNii Article

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  • Transdermal entry of yeast components elicits transient B cell-associated responses in skin-draining lymph nodes. 査読 国際誌

    Md Azizur Rahman, Yasuhiro Kanda, Madoka Ozawa, Toshihiko Kawamura, Arata Takeuchi, Tomoya Katakai

    Cellular immunology   355   104159 - 104159   2020年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Immune responses to non-pathogenic yeasts induced within the draining lymph node remain to be understood. In this study, we have investigated the changes in lymphocytes and their activity in skin-draining lymph nodes in response to transdermally injected zymosan (component of the yeast cell wall). Zymosan elicited the transient increase of B cell number and activation status without affecting the capacity for proliferation. The increased B cell content in the regional lymph nodes was likely due to the reduction of B cell egress from the tissue and in part the increase of homing from the circulation. Zymosan also upregulated the inflammatory cytokines, such as IL-1β, IL-6, IL-12, and IFNγ, regulatory cytokines IL-10 and TGFβ, and lymphoid chemokine CXCL13. Among these, the expression of IL-12 and IL-10 was markedly high in B cells. Altogether, these findings demonstrate a unique B cell-associated response to non-pathogenic yeast component in the draining lymph nodes. This will provide insights into the clinical and healthcare applications of non-pathogenic beneficial microbes.

    DOI： 10.1016/j.cellimm.2020.104159

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  • S100A4 Protein Is Essential for the Development of Mature Microfold Cells in Peyer's Patches. 査読 国際誌

    Kazufumi Kunimura, Daiji Sakata, Xin Tun, Takehito Uruno, Miho Ushijima, Tomoya Katakai, Akira Shiraishi, Ryosuke Aihara, Yasuhisa Kamikaseda, Keisuke Matsubara, Hirokazu Kanegane, Shinichiro Sawa, Gérard Eberl, Shouichi Ohga, Yasunobu Yoshikai, Yoshinori Fukui

    Cell reports   29 ( 9 )   2823 - 2834   2019年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Intestinal microfold cells (M cells) in Peyer's patches are a special subset of epithelial cells that initiate mucosal immune responses through uptake of luminal antigens. Although the cytokine receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL) expressed on mesenchymal cells triggers differentiation into M cells, other environmental cues remain unknown. Here, we show that the metastasis-promoting protein S100A4 is required for development of mature M cells. S100A4-producing cells are a heterogenous cell population including lysozyme-expressing dendritic cells and group 3 innate lymphoid cells. We found that in the absence of DOCK8, a Cdc42 activator critical for interstitial leukocyte migration, S100A4-producing cells are reduced in the subepithelial dome, resulting in a maturation defect of M cells. While S100A4 promotes differentiation into mature M cells in organoid culture, genetic inactivation of S100a4 prevents the development of mature M cells in mice. Thus, S100A4 is a key environmental cue that regulates M cell differentiation in collaboration with RANKL.

    DOI： 10.1016/j.celrep.2019.10.091

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  • Fasting-Refeeding Impacts Immune Cell Dynamics and Mucosal Immune Responses. 査読 国際誌

    Motoyoshi Nagai, Ryotaro Noguchi, Daisuke Takahashi, Takayuki Morikawa, Kouhei Koshida, Seiga Komiyama, Narumi Ishihara, Takahiro Yamada, Yuki I Kawamura, Kisara Muroi, Kouya Hattori, Nobuhide Kobayashi, Yumiko Fujimura, Masato Hirota, Ryohtaroh Matsumoto, Ryo Aoki, Miwa Tamura-Nakano, Machiko Sugiyama, Tomoya Katakai, Shintaro Sato, Keiyo Takubo, Taeko Dohi, Koji Hase

    Cell   178 ( 5 )   1072 - 1087   2019年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Nutritional status potentially influences immune responses; however, how nutritional signals regulate cellular dynamics and functionality remains obscure. Herein, we report that temporary fasting drastically reduces the number of lymphocytes by ∼50% in Peyer's patches (PPs), the inductive site of the gut immune response. Subsequent refeeding seemingly restored the number of lymphocytes, but whose cellular composition was conspicuously altered. A large portion of germinal center and IgA+ B cells were lost via apoptosis during fasting. Meanwhile, naive B cells migrated from PPs to the bone marrow during fasting and then back to PPs during refeeding when stromal cells sensed nutritional signals and upregulated CXCL13 expression to recruit naive B cells. Furthermore, temporal fasting before oral immunization with ovalbumin abolished the induction of antigen-specific IgA, failed to induce oral tolerance, and eventually exacerbated food antigen-induced diarrhea. Thus, nutritional signals are critical in maintaining gut immune homeostasis.

    DOI： 10.1016/j.cell.2019.07.047

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  • Novel Targeting to XCR1+ Dendritic Cells Using Allogeneic T Cells for Polytopical Antibody Responses in the Lymph Nodes. 査読 国際誌

    Yusuke Kitazawa, Hisashi Ueta, Yasushi Sawanobori, Tomoya Katakai, Hiroyuki Yoneyama, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima, Nobuko Tokuda, Kenjiro Matsuno

    Frontiers in immunology   10   1195 - 1195   2019年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Vaccination strategy that induce efficient antibody responses polytopically in most lymph nodes (LNs) against infections has not been established yet. Because donor-specific blood transfusion induces anti-donor class I MHC antibody production in splenectomized rats, we examined the mechanism and significance of this response. Among the donor blood components, T cells were the most efficient immunogens, inducing recipient T cell and B cell proliferative responses not only in the spleen, but also in the peripheral and gut LNs. Donor T cells soon migrated to the splenic T cell area and the LNs, with a temporary significant increase in recipient NK cells. XCR1+ resident dendritic cells (DCs), but not XCR1- DCs, selectively phagocytosed donor class I MHC+ fragments after 1 day. After 1.5 days, both DC subsets formed clusters with recipient CD4+ T cells, which proliferated within these clusters. Inhibition of donor T cell migration or depletion of NK cells by pretreatment with pertussis toxin or anti-asialoGM1 antibody, respectively, significantly suppressed DC phagocytosis and subsequent immune responses. Three allogeneic strains with different NK activities had the same response but with different intensity. Donor T cell proliferation was not required, indicating that the graft vs. host reaction is dispensable. Intravenous transfer of antigen-labeled and mitotic inhibitor-treated allogeneic, but not syngeneic, T cells induced a polytopical antibody response to labeled antigens in the LNs of splenectomized rats. These results demonstrate a novel mechanism of alloresponses polytopically in the secondary lymphoid organs (SLOs) induced by allogeneic T cells. Donor T cells behave as self-migratory antigen ferries to be delivered to resident XCR1+ DCs with negligible commitment of migratory DCs. Allogeneic T cells may be clinically applicable as vaccine vectors for polytopical prophylactic antibody production even in asplenic or hyposplenic individuals.

    DOI： 10.3389/fimmu.2019.01195

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  • Essential Role of Canonical NF-κB Activity in the Development of Stromal Cell Subsets in Secondary Lymphoid Organs. 査読 国際誌

    Bogdanova D, Takeuchi A, Ozawa M, Kanda Y, Rahman MA, Ludewig B, Kinashi T, Katakai T

    Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)   201 ( 12 )   3580 - 3586   2018年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.4049/jimmunol.1800539

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  • Visualizing the Rapid and Dynamic Elimination of Allogeneic T Cells in Secondary Lymphoid Organs. 査読 国際誌

    Yasuhiro Kanda, Arata Takeuchi, Madoka Ozawa, Yoichi Kurosawa, Toshihiko Kawamura, Dana Bogdanova, Hidekazu Iioka, Eisaku Kondo, Yusuke Kitazawa, Hisashi Ueta, Kenjiro Matsuno, Tatsuo Kinashi, Tomoya Katakai

    Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)   201 ( 3 )   1062 - 1072   2018年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.4049/jimmunol.1700219

    Web of Science

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    その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4290-7028

  • A Distinct Subset of Fibroblastic Stromal Cells Constitutes the Cortex-Medulla Boundary Subcompartment of the Lymph Node. 査読 国際誌

    Arata Takeuchi, Madoka Ozawa, Yasuhiro Kanda, Mina Kozai, Izumi Ohigashi, Yoichi Kurosawa, Md Azizur Rahman, Toshihiko Kawamura, Yuto Shichida, Eiji Umemoto, Masayuki Miyasaka, Burkhard Ludewig, Yousuke Takahama, Takashi Nagasawa, Tomoya Katakai

    Frontiers in immunology   9   2196 - 2196   2018年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.3389/fimmu.2018.02196

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  • Live Imaging of Interstitial T Cell Migration Using Lymph Node Slices. 査読 国際誌

    Tomoya Katakai

    Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)   1763   29 - 42   2018年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Humana Press Inc.  

    DOI： 10.1007/978-1-4939-7762-8_4

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    その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4290-7028

  • Extensively re-organized systemic lymph nodes provide a feasible environment for self-reactivity in lupus-prone NZB × NZW F1 mice. 査読 国際誌

    Kurosawa Y, Ozawa M, Kanda Y, Takeuchi A, Kawamura T, Narita I, Katakai T

    International immunology   29 ( 12 )   567 - 579   2017年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1093/intimm/dxx066

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  • Essential role of CCL21 in establishment of central self-tolerance in T cells. 査読 国際誌

    Mina Kozai, Yuki Kubo, Tomoya Katakai, Hiroyuki Kondo, Hiroshi Kiyonari, Karin Schaeuble, Sanjiv A Luther, Naozumi Ishimaru, Izumi Ohigashi, Yousuke Takahama

    The Journal of experimental medicine   214 ( 7 )   1925 - 1935   2017年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1084/jem.20161864

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  • [Lymph node microenvironment controls high-speed T cell migration]. 査読

    Tomoya Katakai

    Seikagaku. The Journal of Japanese Biochemical Society   88 ( 5 )   615 - 20   2016年10月

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Japanese Biochemical Society  

    DOI： 10.14952/SEIKAGAKU.2016.880615

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  • CRTAM determines the CD4+ cytotoxic T lymphocyte lineage. 査読 国際誌

    Arata Takeuchi, Mohamed El Sherif Gadelhaq Badr, Kosuke Miyauchi, Chitose Ishihara, Reiko Onishi, Zijin Guo, Yoshiteru Sasaki, Hiroshi Ike, Akiko Takumi, Noriko M Tsuji, Yoshinori Murakami, Tomoya Katakai, Masato Kubo, Takashi Saito

    The Journal of experimental medicine   213 ( 1 )   123 - 38   2016年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1084/jem.20150519

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  • Microenvironmental Control of High-Speed Interstitial T Cell Migration in the Lymph Node. 査読 国際誌

    Tomoya Katakai, Tatsuo Kinashi

    Frontiers in immunology   7   194 - 194   2016年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.3389/fimmu.2016.00194

    Web of Science

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  • Discovery of a drug targeting microenvironmental support for lymphoma cells by screening using patient-derived xenograft cells. 査読 国際誌

    Keiki Sugimoto, Fumihiko Hayakawa, Satoko Shimada, Takanobu Morishita, Kazuyuki Shimada, Tomoya Katakai, Akihiro Tomita, Hitoshi Kiyoi, Tomoki Naoe

    Scientific reports   5   13054 - 13054   2015年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/srep13054

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  • 免疫細胞輸送 SEMA3E/Plexin D1軸はRap1シグナル伝達経路を調節することにより胸腺細胞の接着と分極を制御する(Immune cell trafficking SEMA3E/Plexin D1 axis controls thymocyte adhesion and polarization by modulating the Rap1 signaling pathway)

    Ueda Yoshihiro, Kondo Naoyuki, Ozawa Madoka, Katakai Tomoya, Kinashi Tatsuo

    日本免疫学会総会・学術集会記録   43 ( Proceedings )   56 - 56   2014年11月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会  

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  • Autotaxin produced by stromal cells promotes LFA-1-independent and Rho-dependent interstitial T cell motility in the lymph node paracortex. 査読 国際誌

    Tomoya Katakai, Naoyuki Kondo, Yoshihiro Ueda, Tatsuo Kinashi

    Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)   193 ( 2 )   617 - 26   2014年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.4049/jimmunol.1400565

    Web of Science

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    その他リンク： http://orcid.org/0000-0002-4290-7028

  • LFA-1/ICAM-1のライブイメージング解析と初代Tリンパ球を用いた免疫シナプス形成におけるMst1の役割(Live-imaging analysis of LFA-1/ICAM-1 and roles of Mst1 in immunological synapse formation using primary T lymphocytes)

    Kondo Naoyuki, Ueda Yoshihiro, Katakai Tomoya, Kinashi Tatsuo

    日本免疫学会総会・学術集会記録   42 ( Proceedings )   174 - 174   2013年11月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会  

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  • Dendritic cells regulate high-speed interstitial T cell migration in the lymph node via LFA-1/ICAM-1. 査読 国際誌

    Tomoya Katakai, Katsuyoshi Habiro, Tatsuo Kinashi

    Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)   191 ( 3 )   1188 - 99   2013年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.4049/jimmunol.1300739

    Web of Science

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  • Antigen-specific suppression and immunological synapse formation by regulatory T cells require the Mst1 kinase. 査読 国際誌

    Takashi Tomiyama, Yoshihiro Ueda, Tomoya Katakai, Naoyuki Kondo, Kazuichi Okazaki, Tatsuo Kinashi

    PloS one   8 ( 9 )   e73874   2013年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1371/journal.pone.0073874

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  • 2SEP-03 LFA-1/ICAM-1によるリンパ球の'stop and go' : ライブイメージングによるリンパ球の動態解析(2SEP 新学術領域「動く細胞と場のクロストークによる秩序の生成」共催,多細胞システムにおける秩序生成の仕組みを探る : 動く細胞と場のクロストーク,シンポジウム,日本生物物理学会第51回年会(2013年度))

    木梨 達雄, 片貝 智哉, 植田 祥啓, 近藤 直幸

    生物物理   53 ( 1 )   S100   2013年

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    記述言語：英語   出版者・発行元：一般社団法人 日本生物物理学会  

    DOI： 10.2142/biophys.53.S100_2

    CiNii Article

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  • DOCK8 is a Cdc42 activator critical for interstitial dendritic cell migration during immune responses 査読

    Yosuke Harada, Yoshihiko Tanaka, Masao Terasawa, Markus Pieczyk, Katsuyoshi Habiro, Tomoya Katakai, Kyoko Hanawa-Suetsugu, Mutsuko Kukimoto-Niino, Tomoko Nishizaki, Mikako Shirouzu, Xuefeng Duan, Takehito Uruno, Akihiko Nishikimi, Fumiyuki Sanematsu, Shigeyuki Yokoyama, Jens V. Stein, Tatsuo Kinashi, Yoshinori Fukui

    BLOOD   119 ( 19 )   4451 - 4461   2012年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1182/blood-2012-01-407098

    Web of Science

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  • [Lymph node stromal cells: architecture and functions]. 査読

    Tomoya Katakai

    Seikagaku. The Journal of Japanese Biochemical Society   84 ( 3 )   183 - 8   2012年3月

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Structural basis for mutual relief of the Rac guanine nucleotide exchange factor DOCK2 and its partner ELMO1 from their autoinhibited forms 査読

    Kyoko Hanawa-Suetsugu, Mutsuko Kukimoto-Niino, Chiemi Mishima-Tsumagari, Ryogo Akasaka, Noboru Ohsawa, Shun-ichi Sekine, Takuhiro Ito, Naoya Tochio, Seizo Koshiba, Takanori Kigawa, Takaho Terada, Mikako Shirouzu, Akihiko Nishikimi, Takehito Uruno, Tomoya Katakai, Tatsuo Kinashi, Daisuke Kohda, Yoshinori Fukui, Shigeyuki Yokoyama

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   109 ( 9 )   3305 - 3310   2012年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1073/pnas.1113512109

    Web of Science

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  • Marginal reticular cells: a stromal subset directly descended from the lymphoid tissue organizer. 査読 国際誌

    Tomoya Katakai

    Frontiers in immunology   3   200 - 200   2012年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.3389/fimmu.2012.00200

    Web of Science

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  • Mst1 regulates integrin-dependent thymocyte trafficking and antigen recognition in the thymus. 査読 国際誌

    Yoshihiro Ueda, Koko Katagiri, Takashi Tomiyama, Kaneki Yasuda, Katsuyoshi Habiro, Tomoya Katakai, Susumu Ikehara, Mitsuru Matsumoto, Tatsuo Kinashi

    Nature communications   3   1098 - 1098   2012年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/ncomms2105

    Web of Science

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  • Graded Attenuation of TCR Signaling Elicits Distinct Autoimmune Diseases by Altering Thymic T Cell Selection and Regulatory T Cell Function 査読

    Satoshi Tanaka, Shinji Maeda, Motomu Hashimoto, Chihiro Fujimori, Yoshinaga Ito, Shin Teradaira, Keiji Hirota, Hiroyuki Yoshitomi, Tomoya Katakai, Akira Shimizu, Takashi Nomura, Noriko Sakaguchi, Shimon Sakaguchi

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY   185 ( 4 )   2295 - 2305   2010年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.4049/jimmunol.1000848

    Web of Science

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  • Rap1 controls lymphocyte adhesion cascade and interstitial migration within lymph nodes in RAPL-dependent and -independent manners 査読

    Yukihiko Ebisuno, Koko Katagiri, Tomoya Katakai, Yoshihiro Ueda, Tomomi Nemoto, Hiroyuki Inada, Junichi Nabekura, Takaharu Okada, Reiji Kannagi, Toshiyuki Tanaka, Masayuki Miyasaka, Nancy Hogg, Tatsuo Kinashi

    BLOOD   115 ( 4 )   804 - 814   2010年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1182/blood-2009-03-211979

    Web of Science

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  • Mst1 controls lymphocyte trafficking and interstitial motility within lymph nodes 査読

    Koko Katagiri, Tomoya Katakai, Yukihiko Ebisuno, Yoshihiro Ueda, Takaharu Okada, Tatsuo Kinashi

    EMBO JOURNAL   28 ( 9 )   1319 - 1331   2009年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/emboj.2009.82

    Web of Science

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  • CXCL13 production by an established lymph node stromal cell line via lymphotoxin-beta receptor engagement involves the cooperation of multiple signaling pathways 査読

    Hidenori Suto, Tomoya Katakai, Manabu Sugai, Tatsuo Kinashi, Akira Shimizu

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY   21 ( 4 )   467 - 476   2009年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1093/intimm/dxp014

    Web of Science

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  • Organizer-Like Reticular Stromal Cell Layer Common to Adult Secondary Lymphoid Organs 査読

    Tomoya Katakai, Hidenori Suto, Manabu Sugai, Hiroyuki Gonda, Atsushi Togawa, Sachiko Suematsu, Yukihiko Ebisuno, Koko Katagiri, Tatsuo Kinashi, Akira Shinlfizu

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY   181 ( 9 )   6189 - 6200   2008年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.4049/jimmunol.181.9.6189

    Web of Science

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  • Undesired meeting of lymphocytes: Organ-specific infiltration and the organization of ectopic lymphoid tissue in a murine experimental autoimmune gastritis 査読

    Tomoya Katakai, Akira Shimizu

    IMMUNOLOGY LETTERS   118 ( 2 )   103 - 109   2008年6月

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  • The network of fibroblastic reticular cells in the lymph node: Functional framework for immune surveillance 査読

    T. Katakai, A. Shimizu

    Current Immunology Reviews   3 ( 4 )   251 - 257   2007年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2174/157339507783334228

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  • Spontaneous large-scale lymphoid neogenesis and balanced autoimmunity versus tolerance in the stomach of H+/K+-ATPase-Reactive TCR transgenic mouse 査読

    Tomoya Katakai, Takashi Nomura, Hiroyuki Gonda, Manabu Sugai, Yasutoshi Agata, Akiyoshi Nishio, Tohru Masuda, Shimon Sakaguchi, Akira Shimizu

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY   177 ( 11 )   7858 - 7867   2006年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.4049/jimmunol.177.11.7858

    Web of Science

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  • A transmembrane chemokine, CXC chemokine ligand 16, expressed by lymph node fibroblastic reticular cells has the potential to regulate T cell migration and adhesion 査読

    T Hara, T Katakai, JH Lee, Y Nambu, N Nakajima-Nagata, H Gonda, M Sugai, A Shimizu

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY   18 ( 2 )   301 - 311   2006年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1093/intimm/dxh369

    Web of Science

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  • CpG inhibits IgE class switch recombination through suppression of NF kappa B activity, but not through Id2 or Bcl6 査読

    T Kusunoki, M Sugai, H Gonda, Y Nambu, N Nagata-Nakajima, T Katakai, M Kusunoki, A Sakamoto, TD Takeshisa, T Nakahata, Y Yokota, A Shimizu

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS   328 ( 2 )   499 - 506   2005年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2004.12.192

    Web of Science

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  • Roles of p-ERM and Rho-ROCK signaling in lymphocyte polarity and uropod formation 査読

    JH Lee, T Katakai, T Hara, H Gonda, M Sugai, A Shimizu

    JOURNAL OF CELL BIOLOGY   167 ( 2 )   327 - 337   2004年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1083/jcb.200403091

    Web of Science

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  • Lymph node fibroblastic reticular cells construct the stromal reticulum via contact with lymphocytes 査読

    T Katakai, T Hara, M Sugai, H Gonda, A Shimuzu

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE   200 ( 6 )   783 - 795   2004年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1084/jem.20040254

    Web of Science

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  • A novel reticular stromal structure in lymph node cortex: an immuno-platform for interactions among dendritic cells, T cells and B cells 査読

    T Katakai, T Hara, JH Lee, H Gonda, M Sugai, A Shimizu

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY   16 ( 8 )   1133 - 1142   2004年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1093/intimm/dxh113

    Web of Science

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  • In vitro induction of adult hepatic progenitor cells into insulin-producing cells 査読

    N Nakajima-Nagata, T Sakurai, T Mitaka, T Katakai, E Yamato, J Miyazaki, Y Tabata, M Sugai, A Shimizu

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS   318 ( 3 )   625 - 630   2004年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2004.04.059

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  • Chemokines and autoimmune diseases 査読

    T. Katakai, A. Shimizu

    Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory and Anti-Allergy Agents   3 ( 4 )   341 - 350   2004年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2174/1568014043355221

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  • Transcription-coupled events associating with immunoglobulin switch region chromatin 査読

    Y Nambu, M Sugai, H Gonda, CG Lee, T Katakai, Y Agata, Y Yokota, A Shimizu

    SCIENCE   302 ( 5653 )   2137 - 2140   2003年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1126/science.1092481

    Web of Science

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  • The balance between Pax5 and Id2 activities is the key to AID gene expression 査読

    H Gonda, M Sugai, Y Nambu, T Katakai, Y Agata, KJ Mori, Y Yokota, A Shimizu

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE   198 ( 9 )   1427 - 1437   2003年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1084/jem.20030802

    Web of Science

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  • Th1-biased tertiary lymphoid tissue supported by CXC chemokine ligand 13-producing stromal network in chronic lesions of autoimmune gastritis 査読

    T Katakai, T Hara, M Sugai, H Gonda, A Shimizu

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY   171 ( 8 )   4359 - 4368   2003年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Web of Science

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  • T(H)2 dominance and defective development of a CD8(+) dendritic cell subset in Id2-deficient mice 査読

    T Kusunoki, M Sugai, T Katakai, Y Omatsu, T Iyoda, K Inaba, T Nakahata, A Shimizu, Y Yokota

    JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY   111 ( 1 )   136 - 142   2003年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1067/mai.2003.29

    Web of Science

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  • Essential role of Id2 in negative regulation of IgE class switching 査読

    M Sugai, H Gonda, T Kusunoki, T Katakai, Y Yokota, A Shimizu

    NATURE IMMUNOLOGY   4 ( 1 )   25 - 30   2003年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/ni874

    Web of Science

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  • Chemokine-independent preference for T-helper-1 cells in transendothelial migration 査読

    T Katakai, T Hara, M Sugai, H Gonda, Y Nambu, E Matsuda, Y Agata, A Shimizu

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   277 ( 52 )   50948 - 50958   2002年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M204133200

    Web of Science

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  • Selective accumulation of type 1 effector cells expressing P-selectin ligand and/or alpha(4)beta(7)-integrin at the lesions of autoimmune gastritis 査読

    T Katakai, KJ Mori, T Masuda, A Shimizu

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY   14 ( 2 )   167 - 175   2002年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Histone acetylation determines the developmentally regulated accessibility for T cell receptor γ gene recombination 査読

    Y. Agata, T. Katakai, S.-K. Ye, M. Sugai, H. Gonda, T. Honjo, K. Ikuta, A. Shimizu

    Journal of Experimental Medicine   193 ( 7 )   873 - 879   2001年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1084/jem.193.7.873

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  • Targeting of Krüppel-associated box-containing zinc finger proteins to centromeric heterochromatin. Implication for the gene silencing mechanisms 査読

    E. Matsuda, Y. Agata, M. Sugai, T. Katakai, H. Gonda, A. Shimizu

    Journal of Biological Chemistry   276 ( 17 )   14222 - 14229   2001年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M010663200

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  • DNA polymerase β is not essential for the formation of palindromic (P) region of T cell receptor gene 査読

    H. Gonda, M. Sugai, T. Katakai, N. Sugo, Y. Aratani, H. Koyama, K.J. Mori, A. Shimizu

    Immunology Letters   78 ( 1 )   45 - 49   2001年

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  • The helix-loop-helix inhibitor Id2 and cell differentiation control 査読

    Y. Yokota, S. Mori, S.-I. Nishikawa, A. Mansouri, P. Gruss, T. Kusunoki, T. Katakai, A. Shimizu

    Current Topics in Microbiology and Immunology   251   35 - 41   2000年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • Differential localization of T(h)1 and T(h)2 cells in autoimmune gastritis 査読

    T Katakai, KJ Mori, T Masuda, A Shimizu

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY   10 ( 9 )   1325 - 1334   1998年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1093/intimm/10.9.1325

    Web of Science

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  • Structure of the TCR expressed on a gastritogenic T cell clone, IL-6, and frequent appearance of similar clonotypes in mice bearing autoimmune gastritis 査読

    T. Katakai, Y. Agata, A. Shimizu, C. Ohshima, A. Nishio, M. Inaba, S. Kasakura, K.J. Mori, T. Masuda

    International Immunology   9 ( 12 )   1849 - 1855   1997年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1093/intimm/9.12.1849

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    J-GLOBAL

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  • Destruction of hematopoietic microenvironment by cytotoxic T cells 査読

    E Takashita, K Sugimoto, Y Adachi, Y Aihara, H Inoue, HJ Jiang, T Katakai, KJ Mori

    EXPERIMENTAL HEMATOLOGY   25 ( 10 )   1034 - 1041   1997年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • A possible involvement of Fas-Fas ligand signaling in the pathogenesis of murine autoimmune gastritis. 査読

    Nishio A, Katakai T, Oshima C, Kasakura S, Sakai M, Yonehara S, Suda T, Nagata S, Masuda T

    Gastroenterology   111 ( 4 )   959 - 967   1996年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • BREAKDOWN OF SELF-TOLERANCE BY INTRATHYMIC INJECTION OF A T-CELL LINE INDUCING AUTOIMMUNE GASTRITIS IN MICE 査読

    A NISHIO, T KATAKAI, M HOSONO, M INABA, M SAKAI, M OKUMA, S KASAKURA, T MASUDA

    IMMUNOLOGY   85 ( 2 )   270 - 275   1995年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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MISC

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産業財産権

共同研究・競争的資金等の研究

  • 自然免疫刺激によって誘導されるサイトカイン産生B細胞の機能多様性の理解と炎症制御

    研究課題/領域番号：24K09283

    2024年4月 - 2027年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：基盤研究(C)

    提供機関：日本学術振興会

    藤間 真紀, 片貝 智哉

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    配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）

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  • リンパ節におけるリンパ洞フィルターの分子・細胞基盤と免疫応答制御

    研究課題/領域番号：21H02653

    2021年4月 - 2024年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：基盤研究(B)

    提供機関：日本学術振興会

    片貝 智哉, 奥田 修二郎, 平島 正則

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    配分額：17420000円 （ 直接経費：13400000円 、 間接経費：4020000円 ）

    リンパ節において、リンパ管を介して到達した抗原や液性因子に対する素早い応答は、リンパ洞の独特な組織構造と濾過機能に依存し、免疫・生理学的にも極めて重要な過程であると考えられる。しかし、このリンパ洞フィルターの構造や機能の詳細については未だ不明な点が多い。本研究は、リンパ節の特定領域に局在する特殊なリンパ管内皮細胞、間質ストローマ細胞、組織マクロファージにより構成されるリンパ洞フィルターの組織・細胞構造の分子基盤と構築原理、および免疫・生理学的意義の究明を目的とする。
    初年度は、野生型マウスや各種遺伝子発現レポーターマウスを用いて、リンパ節の洞内皮細胞、ストローマ細胞、マクロファージを含む免疫細胞の各種マーカーについて、共焦点および多光子励起レーザー顕微鏡による高解像度顕微観察を行い、リンパ洞フィルターの分子細胞構成・微細構造の詳細を明らかにした。また、蛍光標識デキストラン(分子量可変)、ポリスチレンビーズ(粒径可変)、黄色ブドウ球菌、酵母菌、LPS、卵白アルブミン(OVA)をマウス皮下に投与し、浸出リンパ節のリンパ洞フィルターによる捕捉・移送の経時的観察を行うとともに、フローサイトメトリーによりマクロファージサブセットへの取り込みを定量的に評価した。さらに、クロドロン酸内包リポソーム投与によるマクロファージ除去の影響を検討した。これらの解析により、髄洞の一部が網目状のリンパ管内皮細胞ネットワークと髄質マクロファージにより特殊な物理フィルター構造を形成し、リンパ節におけるリンパ液フィルターの本体であることを明確にした。我々は、この領域を辺縁髄洞接続帯（SMB）領域と名付けた。

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  • 自然免疫型制御性B細胞の分化機序と炎症制御機構の解明

    研究課題/領域番号：21K05970

    2021年4月 - 2024年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：基盤研究(C)

    提供機関：日本学術振興会

    藤間 真紀, 片貝 智哉

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    配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）

    生体内で分化する自然免疫型制御性B細胞（自然型Breg)の局在や性状を明らかにするために、炎症性物質のひとつであるリポ多糖(LPS)をマウスの腹腔に投与することで誘導される腹膜炎モデルを用いた。まず、 低容量のLPSを頻回投与することで、腹腔と脾臓で抗炎症性サイトカインであるIL-10を産生するB細胞が顕著に増加することが確認された。また、以前から炎症誘発時にはIL-10と同時に炎症性サイトカインであるIL-6を産生するB細胞も増加することがわかっていたが、今回、LPS投与で誘導されたIL-10産生B細胞の多くがIL-6を同時に産生していることが明らかになった。また、これらのIL-10, IL-6共産生B細胞が、Breg亜集団として報告されている脾臓のB10細胞や腹腔のB-1a細胞に由来することが、ex vivo実験で明らかになった。マウスへのLPS投与回数を変えて、IL-10単独産生B細胞とIL-10, IL-6共産生B細胞の発生のタイミングを比較したが、両者ともほぼ同じタイミングで生体で発生、増加した。IL-10とIL-6は炎症応答において拮抗する作用もあるため、IL-10とIL-6を同時に産生するB細胞が炎症抑制作用を持つ制御性B細胞として機能するのかは不明であり、現在はその機能をin vivo, ex vivoの両方で解析中である。また、IL-10, IL-6共産生B細胞の生体内での機能や発生のタイミング、局在解析も進行中である。

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  • 動的な生体リンパ器官組織微小領域からの生細胞回収／広域網羅解析

    研究課題/領域番号：19K22528

    2019年6月 - 2023年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：挑戦的研究(萌芽)

    提供機関：日本学術振興会

    片貝 智哉

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    配分額：6500000円 （ 直接経費：5000000円 、 間接経費：1500000円 ）

    免疫システムの恒常性や免疫応答の根幹を担っているリンパ節などの二次リンパ器官は、免疫細胞が活発に移動しながら非常に複雑な多細胞間相互作用が進むダイナミックな臓器である。これらの臓器では免疫細胞の挙動が時空間的に厳密に統制される必要があると考えられるが、その包括的な理解は進んでいない。このような組織動態を詳しく理解するためには、組織中の各細胞の位置情報を保ちつつ、個々の状態を解析する技術的な飛躍が不可欠である。本研究では、リンパ節の組織スライスおよび生体イメージングと極小組織細断/微量吸引法を組み合わせ、組織微小領域から生細胞を連続回収し、1細胞解析とともに広域空間の情報を網羅的に解析するシステムの構築を目指している。
    本年度は、Ccl19, Ccl21a, Cxcl12, Cd11c, Pdgfrbなど複数のストローマ細胞、組織免疫細胞発現遺伝子レポーターマウス、遺伝子欠損マウス系統のリンパ節から組織スライスを作成し、簡易蛍光観察法と生体イメージング法を組み合わせて、リンパ節髄質領域の組織微小領域の細胞集団を効率的に回収する手法の構築を継続した。組織スライスの固着保持の方法や、微小バサミによる組織切断、微小針による組織打ち抜き法、事前の酵素処理などについて、さまざまな条件検討を進めた結果、ある程度の安定手技確立への目処を付けた。また、少数細胞サブセットを詳細に解析するためのフローサイトメトリー法と遺伝子解析により、特定のストローマ細胞サブセット集団の特徴的な遺伝子発現パターンを取得した。

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  • 皮膚所属リンパ節における抗原捕捉部位の違いがアレルゲン性に及ぼす影響の解明

    研究課題/領域番号：19K07603

    2019年4月 - 2023年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：基盤研究(C)

    提供機関：日本学術振興会

    竹内 新, 片貝 智哉

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    配分額：4420000円 （ 直接経費：3400000円 、 間接経費：1020000円 ）

    経皮的に侵入した抗原が予想以上にアレルギーの発症と深く関わっていることが明らかとなってきているが、発症に至るメカニズムは依然として不明な点が多い。本研究では皮膚所属リンパ節の内部に注目し、流入する抗原がリンパ節内に取り込まれる場所やリンパ球の活性化が誘導される場所とアレルギー発症との関係を明らかにすることを目的としている。特に免疫原性の高い抗原はリンパ節の髄質域に蓄積し易く、その近傍にはB細胞の集積を認める固有の微小環境（深皮質辺縁部：DCP）が形成されていることに注目している。この領域独自の免疫監視システムとアレルギー発症との関わりを解明しようと試みている。
    本年度は、初年度に解析を行ったリンパ節内でのB細胞の循環経路と、昨年度確認にしたリンパ節内への抗原の取り込みの結果を元に、DCP領域で実際にB細胞による抗原の認識が行われているのかを確認した。一連の実験において抗原として使用しているオボアルブミン－卵白リゾチーム複合体は、卵白リゾチーム特異的B細胞受容体を持つトランスジェニックマウス(MD4)由来のB細胞によって認識することができる。MD4由来のB細胞を移植後、オボアルブミン－卵白リゾチーム複合体を皮下に投与すると、所属リンパ節においてB細胞の活性化が認められた。この活性化がDCP領域で誘導されているのかを調べたところ、抗原特異的B細胞が抗原と接触する頻度は濾胞領域よりもDCP領域で優位に高いことが判った。これらの結果から、DCP領域はリンパ節に流れ着いて濃縮された抗原の一部を樹状細胞依存的にリンパ節内部に取り込む場所であると同時に、新たに血流から進入してきたB細胞を呼び寄せ、効率的に免疫監視を行う場所を提供している可能性が示唆された。

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  • 免疫とがんを支配するシンギュラリティ細胞の解明

    研究課題/領域番号：18H05417

    2018年6月 - 2023年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：新学術領域研究(研究領域提案型)

    提供機関：日本学術振興会

    岡崎 拓, 片貝 智哉

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    配分額：129350000円 （ 直接経費：99500000円 、 間接経費：29850000円 ）

    本研究では、T細胞の適切な活性化、腫瘍の排除や自己組織の破壊、癌転移などをシンギュラリティ現象と捉え、それらの現象を担う細胞や分子を同定し、その発生条件や機能を解明することを目的とする。
    前年度までに、PD-1阻害により特定の自己反応性T細胞が特に強く活性化されて自己免疫疾患を惹起すること、T細胞および抗原の特性がPD-1による抑制効果に影響を与える可能性を見出した。そこで、同一の抗原ペプチドに対して異なる親和性を有するT細胞、同一の抗原受容体に対して親和性の異なる抗原ペプチド、同一の抗原受容体に認識されるもののMHCに対する親和性の異なる抗原ペプチドなどを比較することにより、抗原受容体と抗原ペプチドの親和性が低いほどPD-1に対する感受性が高くなることを明らかにして論文発表した。また、抑制性免疫補助受容体が新たな機構によりT細胞の活性化を抑制している可能性を見出したことから、分子メカニズムの解析およびライブイメージング解析を前年度に引き続いて実施した。
    EGFPを発現するオボアルブミン（OVA）特異的 T細胞（OT-I-EGFP）を事前に少数移入したマウスに、OVA発現乳癌細胞株EO771-OVAを第５乳腺皮下に移植した結果、センチネルリンパ節である鼠径リンパ節内においてほぼ検出限界以下であったOT-I-EGFP細胞が、EO771-OVA移植後５日目をピークに劇的に増殖することをフローサイトメトリーにより検出した。また、リンパ節組織切片では癌抗原が到達する側の小葉T細胞領域において増殖した後、拡散していくことを確認した。他のリンパ節や脾臓では数日遅れてOT-I-EGFP細胞の増加が確認されることから、センチネルリンパ節における癌抗原特異的T細胞の増殖後に全身へ拡散する過程を追跡し、抗癌免疫応答のシンギュラリティ現象としての側面を検討することが可能となった。

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  • リンパ節における自然－獲得免疫機能連携の時空間制御と組織基盤

    研究課題/領域番号：16H05204

    2016年4月 - 2019年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：基盤研究(B)

    提供機関：日本学術振興会

    片貝 智哉, 竹内 新, 神田 泰洋, 小澤 まどか

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    配分額：17160000円 （ 直接経費：13200000円 、 間接経費：3960000円 ）

    免疫応答に重要な臓器であるリンパ節において、自然免疫および獲得免疫細胞が混在する髄質ー皮質移行領域（MCT）とそれを支える新規の間質支持細胞（ストローマ細胞）サブセットに注目し、組織の三次元的空間構造・細胞構成・分子発現の詳細と細胞動態・相互作用の観察を行うことで、これまでに注目されていなかった組織区画構造とそれを支える独特なストローマ細胞を見出した。これにより、リンパ節全体で少なくとも６種類のストローマ細胞が存在すると考えられる。また、髄質側を経由する早期の自然免疫・獲得免疫活性化経路の存在が示唆された。さらに、多様なストローマ細胞の発達には転写因子NF-κBが重要であることも判明した。

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  • リンパ節転移癌細胞とストローマ細胞の相互作用による転移支援微小環境形成

    研究課題/領域番号：16K15287

    2016年4月 - 2018年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：挑戦的萌芽研究

    提供機関：日本学術振興会

    片貝 智哉, 神田 泰洋, 竹内 新

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    配分額：3510000円 （ 直接経費：2700000円 、 間接経費：810000円 ）

    癌のリンパ節転移は病態を左右する重要事象であるが、メカニズムはほとんど分かっていない。本研究は、リンパ節内における転移癌細胞の挙動と免疫細胞を含む組織細胞との相互作用に焦点を当てた詳細な観察を行い、転移の成立機序解明を目指した。
    マウス乳癌細胞の皮下投与により数週間後に転移したリンパ節では、辺縁洞内に癌細胞が定着し転移巣を形成、これが拡大していった。転移巣内部には特徴的な間質（ストローマ）細胞や血管網が形成されるとともに、マクロファージやT細胞の浸潤が認められた。共培養において乳癌細胞はストローマ細胞に選択的に接着したことから、生体内においてもストローマ細胞を足場とする転移の進行が示唆される。

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  • リンパ節傍皮質領域FRC特性の人為的発現誘導法の開発

    研究課題/領域番号：25670101

    2013年4月 - 2016年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：挑戦的萌芽研究

    提供機関：日本学術振興会

    片貝 智哉

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    配分額：3900000円 （ 直接経費：3000000円 、 間接経費：900000円 ）

    免疫応答の誘導に不可欠なT細胞と樹状細胞の接触が起こるリンパ節傍皮質領域は、ケモカインCCL21を産生する細網繊維芽細胞（FRC）が存在し、免疫応答において重要な役割を担う。しかし、FRCの発達とCCL21産生に至る分子機序は明らかにされておらず、本研究はその分子過程の解明を目的とした。マウスのリンパ節ストローマ細胞に高発現する候補遺伝子をストローマ細胞株に安定導入することにより、CCL21発現に必要な制御遺伝子の同定を試み、一部の遺伝子に関しては炎症性サイトカイン刺激を加えた場合に反応性亢進を含む変化を示すものがあったが、CCL21の発現が誘導する状況は見出されなかった。

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  • 二次リンパ組織ストローマ細胞の性状と機能

    研究課題/領域番号：24111005

    2012年6月 - 2017年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：新学術領域研究(研究領域提案型)

    提供機関：日本学術振興会

    宮坂 昌之, 片貝 智哉, 梅本 英司, 早坂 晴子, 竹田 彰

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    配分額：171210000円 （ 直接経費：131700000円 、 間接経費：39510000円 ）

    研究代表者の宮坂、研究分担者の梅本は、フィンランド・Turku大学の竹田、S. Jalkanen、M. Salmi博士の協力を得て、ストローマ細胞が産生する複数の生理活性物質がリンパ球の動態を制御すること、さらに、特定のストローマ細胞がリンパ節への低分子量物質移動を司ることを明らかにした。研究分担者の早坂はケモカイン受容体重合によるケモカイン応答性調節機構を明らかにした。研究分担者の片貝はリンパ節ストローマ細胞を詳細に解析し、新たなストローマ細胞サブセットを発見した。

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  • Ｔ細胞のリンパ節間質高速遊走における細胞内動態と組織微小環境

    研究課題/領域番号：23113517

    2011年4月 - 2013年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：新学術領域研究(研究領域提案型)

    提供機関：日本学術振興会

    片貝 智哉

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    配分額：11830000円 （ 直接経費：9100000円 、 間接経費：2730000円 ）

    免疫系細胞は全身を循環しながら感染部位や病変組織へと素早く移行する必要性から、活発に移動すること自体が重要な機能のひとつであるといえる。本研究では二光子励起レーザー顕微鏡を用いた組織内生体イメージングにより、リンパ節間質を高速移動するT細胞の動態観察および隣接する組織細胞の同時可視化を試み、３次元的組織微小環境内における遊走機構の解明を目指した。
    二光子励起レーザー顕微鏡を用いたマウスのリンパ節イメージングの方法として、個体を用いたIntravital法やリンパ節Explant法に加え、組織Slice法を用いたT細胞遊走観察系を確立した。特に組織Slice法は抗体や薬剤を用いた阻害実験が容易で、遊走メカニズムの詳細な検討に非常に有効である。T細胞はリンパ節組織中で概ね10μm/min以上の速度で活発に移動した。また、CAG-ECFPマウス、CD11c-Venusマウスやそれらの骨髄キメラマウスを用いて、ストローマ細胞および樹状細胞のネットワーク構造を可視化し、遊走中のT細胞との関係を詳細に観察したところ、T細胞は両ネットワーク細胞に頻繁に接触しながら組織中を移動した。
    インテグリンLFA-1およびそのリガンドであるICAM-1の阻害はT細胞遊走を部分的に抑制し、野生型およびICAM-1欠損マウス骨髄キメラ由来のリンパ節を用いた解析から、樹状細胞が発現するICAM-1がLFA-1依存的な高速遊走に必要であることが明らかになった。また、ストローマ細胞が産生するAutotaxinとそれにより産生されるリゾフォスファチジン酸（LPA）がT細胞遊走に部分的に関与していることが示唆され、LFA-1非依存的な遊走活性に寄与していると推測される。
    以上のことから、リンパ節内のT細胞高速遊走は複数の組織細胞に支持された、いくつかの分子機構の協調作用により制御されていると考えられる。

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  • 細胞接着の時空間制御による免疫動態調節機構

    研究課題/領域番号：22111003

    2010年4月 - 2015年3月

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：新学術領域研究(研究領域提案型)

    提供機関：日本学術振興会

    木梨 達雄, 片貝 智哉, 植田 祥啓, 近藤 直幸, 喜多 俊行

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    配分額：138060000円 （ 直接経費：106200000円 、 間接経費：31860000円 ）

    リンパ球の組織内移動・抗原認識でのLFA-1の機能と調節を2光子イメージング等を用いて明らかにした。（１）末梢リンパ組織ではケモカイン依存性の直線的な移動と非依存性のランダム移動様式があり、前者ではT細胞の移動は樹状細胞上のICAM-1がLFA-1を介する高速な移動を担っている、（２）胸腺細胞は髄質での移動および自己抗原認識にMst1を介するLFA-1/ICAM-1を接着制御が重要であること、（３）制御性T細胞の免疫シナプス形成は生体内で移動性であり、その調節にMst1が関与していること、さらに現在、免疫シナプスのLFA-1高親和性結合にRap1/Mst1が必要であることを明らかにしている

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  • リンパ節ストローマ細胞産生因子群による免疫組織基盤の形成機構

    研究課題/領域番号：22790194

    2010年 - 2011年

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：若手研究(B)

    提供機関：日本学術振興会

    片貝 智哉

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    配分額：3900000円 （ 直接経費：3000000円 、 間接経費：900000円 ）

    リンパ節は免疫応答誘導のために重要な「場」であり、緻密なネットワークを形成するストローマ細胞が免疫細胞の活動を支えている。しかし、その分子基盤に関しては良く解っていない。本研究は、マウスのリンパ節ストローマ細胞に発現する因子を探索し、それらが免疫細胞機能の制御に関与する可能性を検証した。その中で、リゾフォスファチジン酸(LPA)合成酵素であるオートタキシン(ATX)がストローマ細胞に発現し、リンパ節内のリンパ球遊走に関与することを示唆する知見を得た。このように、ストローマ細胞はさまざまな分子群を産生し、リンパ球の活動を制御していると考えられる。

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  • 二次リンパ器官ストローマ細胞による免疫支持場の構築メカニズム

    研究課題/領域番号：20057029

    2008年 - 2009年

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：特定領域研究

    提供機関：日本学術振興会

    片貝 智哉

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    配分額：4000000円 （ 直接経費：4000000円 ）

    免疫応答誘導の場として重要な役割を担う二次リンパ器官では、ネットワークを形成するストローマ細胞が組織構造や免疫細胞の活動のための足場を提供している。しかし、ネットワークの構築原理やリンパ球動態を制御するするメカニズムの詳細は明らかになっていない。
    本研究ではいくつかの新たな研究手法を開発し、ストローマ細胞の免疫支持能を発揮する原理の探求を試みた。まず、マウスリンパ節からストローマ細胞を単離・培養する手法を確立し、これにより形成させた単層上においてマウスT細胞を効率よく遊走させることに成功した。この系を用いてT細胞がケモカインやインテグリンに依存してストローマ細胞上を移動することを明らかにした。一方、繊維径や網目サイズが適したスポンジ素材を選定し、リンパ節由来ストローマ細胞を播種し三次元的なネットワーク構造の再現を試みた。それにより、生体内に見られる組織構造の状況を良く反映した細胞ネットワーク構造を形成させることが可能となった。さらに、マイクロアレイ解析によりリンパ節ストローマ細胞分画とマウス胎仔線維芽細胞を比較し、ストローマ細胞に特異的に発現する多数の遺伝子を同定した。
    そのほか、生体内の組織においてストローマ細胞の役割を直接的に調べるため、ストローマ細胞特異的に誘導性遺伝子改変が可能なモデル動物を作製した。すなわち、ストローマ細胞を含む間葉系細胞においてエストロゲン受容体のリガンド結合ドメインにCreリコンビナーゼを融合させたCreERT2やGFP遺伝子を発現させたトランスジェニックマウス作製した。これによりストローマ細胞の特異的機能を検討することが可能となった。

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  • 二次リンパ器官ストローマ細胞ネットワークの構築と免疫・生理学的機能解析

    研究課題/領域番号：20689005

    2008年 - 2009年

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：若手研究(A)

    提供機関：日本学術振興会

    片貝 智哉

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    配分額：22360000円 （ 直接経費：17200000円 、 間接経費：5160000円 ）

    免疫応答が誘導される二次リンパ器官では、ストローマ細胞のネットワークが組織構造や免疫細胞活動の基盤となっているが、その機能はいまだ不明な部分が多い。また、ストローマ細胞を調べるための新たな研究手法が必要である。
    我々は、マウスのリンパ節からストローマ細胞を単離培養する手法を開発し、試験管内でリンパ球の機能を支持することに成功した。また、網目状の足場素材を用いてストローマ細胞の三次元的なネットワーク構造を再現した。一方、ストローマ細胞特異的に誘導性遺伝子改変が可能なモデル動物の作製を試みた。

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  • リンパ組織間質ストローマ細胞におけるセルピン遺伝子発現と免疫制御機構

    研究課題/領域番号：18790197

    2006年 - 2007年

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：若手研究(B)

    提供機関：日本学術振興会

    片貝 智哉

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    配分額：3400000円 （ 直接経費：3400000円 ）

    二次リンパ組織の発生や維持にはリンフォトキシンβ受容体(LTβR)シグナルによるストローマ細胞の特殊化が重要である。LTβRの下流ではセリン・スレオニンキナーゼNIKを介し転写因子RelB/p52複合体の活性化に至る、いわゆるNF-kB NC経路が様々な遺伝子発現を制御していると考えられるが、リンパ組織ストローマ細胞内における各分子個々の機能や相互の連携に関しては未解明の問題が多く残されている。我々はマウスリンパ節ストローマ細胞株BLSを用いて種々のプロテアーゼ阻害因子の発現を網羅的に検討した結果、LTβRシグナル特異的に強く応答する標的遺伝子としてSerpin-A1bを同定した。また、NC経路の構成分子の野生型や変異型の強制発現系においてSerpinの発現誘導や阻害を確認するとともに、様々な薬剤による発現誘導阻害を検討した結果、プロテインキナーゼCがこの経路の活性化に極めて重要であることが判明し、その作用起点は複数存在することも明らかになった。Serpinファミリー因子群は数多くの種類が存在するが、データベース上ではヒト、マウスともにゲノム中に遺伝子重複の結果、複数のA1タイプSerpin(A1a-e)遺伝子が連なったクラスター領域が存在していることが知られている。興味深いことに、各サブタイプの遺伝子構造およびプロモーター領域の配列は高度に保存されているにもかかわらず、A1b以外のサブタイプについてはLTβRシグナルによる発現誘導が全く認められない。詳細な解析の結果、A1bにのみ数十kb上流に代替プロモーター領域/Exon1bが存在し、この領域がLTβRシグナルの制御下にあった。したがって、Serpin-A1bがNC経路の標的遺伝子のひとつとして特別な制御を受け、ストローマ細胞の機能に直接関与している可能性が想定される。

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  • リンパ球とストローマ細胞の相互作用によるリンパ節細網ネットワーク構築機構

    研究課題/領域番号：17047018

    2005年 - 2006年

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：特定領域研究

    提供機関：日本学術振興会

    片貝 智哉

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    配分額：9500000円 （ 直接経費：9500000円 ）

    リンパ節ストローマ細胞株BLS12をTNF、LTbRアゴニスト抗体(LTbR-AAb)により刺激すると、TNFではCXCL13の産生はほとんど認められないが、LTbR-AAbでは顕著な産生がみられ、さらにTNFaとLTbR-AAbを同時に処理することによりCXCL13産生が増強された。したがって、BLS12細胞においてLTbRの架橋はCXCL13発現を誘導するためパに充分なシグナルを入力すると考えられる。TNF受容体(TNFR)架橋ではその活性がみられないが、LTbRのよる効果を増幅するシグナルを入力すると考えられる。TNFR架橋はRelA/p50複合体(C経路)のみを活性化し、LTbR架橋はCおよびRelB/p52複合体(NC経路)両経路を活性化することが知られており、C経路の活性化にはRelA/p50複合体の阻害タンパク質であるIkBがシグナル依存的にリン酸化され、それにより分解されることが必要である。一方で、NC経路の活性化にはIkB同様に阻害的な働きを担うp52の前駆体p100が、シグナル依存的にリン酸化/分解され活性型RelB/p52複合体となる過程を要する。BLS12細胞にC経路の活性化を遮断するIkB変異体を強制発現すると、LTbR-AAbやTNFとの共刺激によるCXCL13産生がほぼ完全に阻害された。また、非分解型p100変異体の強制発現においてもCXCL13産生が強く阻害された。すなわちCXCL13発現にはCおよびNC両経路が必要であると考えられる。BLS12細胞においてもTNFa刺激などに伴うC経路の活性化によりRelB、p100の発現亢進が認められるが、IkB変異体を強制発現により刺激依存的なRelB、p100発現亢進が全く誘導されないばかりか、定常状態における発現量も激減していた。したがって、C経路は少なくともRelB、p100発現を誘導することによりCXCL13発現に寄与していると考えられる。

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  • T細胞の細胞極性とユーロポット形成におけるERMタンパク質Ezrinの役割

    研究課題/領域番号：16770147

    2004年 - 2005年

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：若手研究(B)

    提供機関：日本学術振興会

    片貝 智哉

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    配分額：3500000円 （ 直接経費：3500000円 ）

    遊走中のリンパ球においては前後軸に沿って非常に明確な細胞極性が形成されるが、その極性形成の分子メカニズムは明らかにされていない。特に細胞後方にユーロポッドという特徴的な半球状の構造体が一つだけ形成され、細胞極性の成立に深く関わっている可能性が高いが、その構造の分子基盤についてもこれまで詳しくは解析されていなかった。ユーロポッドにはEzrinと呼ばれる細胞膜-骨格架橋タンパクとそれに結合するCD44といった膜タンパクが集積し、ユーロポッド分子複合体の一部を成していることから、これらの分子が解析の手掛かりになるとと考えられる。
    恒常的にユーロポッドを形成するEL4.G8リンパ腫細胞を用いて、Ezrinの細胞内局在とユーロポッド形成との関わりを検討した。EzrinはC末端のスレオニン残基のリン酸化により不活性型/活性型が制御され特にリン酸化型が膜-骨格架橋機能を有するが、擬似リン酸化型変異T567DEzrinはユーロポッドに限局して存在し、発現細胞はユーロポッドが肥大したほか細胞遊走能が増加した。一方、効果的な細胞遊走が起るためには、細胞体の後方が連続的に収縮する必要がある。一般的に、細胞収縮にはRhoGTPaseとその下流のキナーゼROCKが重要であることが知られているが、ドミナントネガティブT19NRhoの過剰発現やROCKの阻害剤Y27632処理はEL4.G8細胞のユーロポッドを破壊し、細胞遊走を阻害した。また、Rho活性化因子Dblはリン酸化型Ezrinに選択的に結合し、Rho活性可能を示した。以上のことから、Ezrinのリン酸化による膜-骨格架橋機能およびRho-ROCKシグナル伝達経路との連携がリンパ球の細胞極性とユーロポッド形成に重要な役割を担っていることが示唆された。

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  • リンパ球とストローマ細胞の相互作用によるリンパ節細網ネットワーク構築機構

    研究課題/領域番号：16043226

    2004年

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：特定領域研究

    提供機関：日本学術振興会

    片貝 智哉

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    配分額：5700000円 （ 直接経費：5700000円 ）

    リンパ節は効果的な獲得免疫応答のための「場」を与える二次リンパ器官であり、各種免疫細胞が区画化された機能的な組織構造がみられる。この特徴的な組織構造はストローマ細胞が構築する緻密なネットワークによって裏打ちされ支えられている。特に細網線維芽細胞(FRC)とそれらが産生する細胞外マトリクス(ECM)繊維からなる細網ネットワーク(RN)はリンパ節組織全体を幅広く支持しており、免疫細胞の活動のために必要な足場と空間を提供していると考えられる。しかし、どのようにしてこの洗練された微細構造が構築されるのかはこれまで明らかにされていなかった。我々がマウスのリンパ節より樹立したストローマ細胞株BLS4は線維芽細胞状の形態を示し、定常状態において細胞質内にER-TR7抗原を認めるほか、いくつかのFRCマーカーを発現することからFRC細胞株であると考えられる。興味深いことに、この細胞はリンパ球との共培養によりER-TR7抗原を細胞外に放出し緻密な網目構造を構築する。また、TNFやLTα3により断片的な繊維の産生が見られ、部分的にTNF受容体を介したシグナル経路が関与することが示唆された。さらに、TNFやLTα存在下においてLTβ受容体からのシグナルを模倣する抗LTβ受容体アゴニスト抗体を添加すると劇的なメッシュワーク形成が誘導されたことから、TNF受容体とLTβ受容体の同時刺激が重要な役割を果たすことが明らかになった。BLS4にNFκB/RelA複合体の活性化を抑制するIκB変異体を強制発現させるとメッシュワーク形成を完全に抑制することから、TNF受容体により活性化されるこの経路が必須であることも確認された。リンパ組織の形成・維持にはとりわけTNF/LT系シグナルが重要であるが、BLS4を用いた解析から得られた知見はこうした事実と合致する。LTβ受容体のリガンドであるLTα1β2はリンパ球の細胞膜上タンパク複合体であり、シグナルの伝達には受容体発現細胞との直接的な接触が必要である。

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  • リンパ節ストローマ細胞が産生する膜型ケモカインによる初期免疫応答の制御

    研究課題/領域番号：15019047

    2003年

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：特定領域研究

    提供機関：日本学術振興会

    片貝 智哉

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    配分額：3300000円 （ 直接経費：3300000円 ）

    マウスリンパ節付着性細胞の長期間培養により、ER-TR7、gp38、VCAM-1といった細網線維芽細胞の分子マーカーをいくつか発現する間質系細胞株を複数樹立した(BLS細胞)。これらの細胞は、リンパ球との共培養によりin vitroにおいて細網ネットワーク様構造を形成することを見い出し、リンパ節細網線維芽細胞、ストローマ細胞の性質や機能を調べる上で有用な材料になり得ると考えられる。この細胞の培養上清はT細胞に対して細胞遊走を誘導し、TNF-α等の炎症性サイトカイン刺激によりその活性は増強された。また、この活性はケモカインシグナルを阻害する百日咳毒素により顕著に減弱することから、BLS細胞が産生するケモカインの関与が示唆された。そこで、様々なケモカインの発現を検討したところ、いくつかの興味深いケモカインの発現が認められた。その一つに膜型ケモカインCXCL16があり,TNF-α刺激により顕著に発現が増加した。培養上清中には可溶型CXCL16が検出され、マトリクス・メタロプロテアーゼ阻害剤により抑制されることから、メタロプロテアーゼによる細胞外の切断による産生機構が示唆された。また、CD8陽性T細胞をIL-12存在下で抗原刺激を行うと、CXCL16の特異的受容体CXCR6が劇的に発現誘導されることを見い出した。IL-12刺激CD8陽性T細胞は組み換え型CXCL16に対して遊走能を示し、TNF-α刺激BLS細胞に対する接着は抗CXCL16抗体により顕著に抑制された。したがって、実際のリンパ節内においても細網線維芽細胞が産生するCXCL16免疫応答制御に関与していることが示唆される。

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  • Tヘルパー1細胞の血管内皮透過におけるCD44-PKCζシグナル経路の解明

    研究課題/領域番号：14770045

    2002年 - 2003年

    制度名：科学研究費助成事業

    研究種目：若手研究(B)

    提供機関：日本学術振興会

    片貝 智哉

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    配分額：3000000円 （ 直接経費：3000000円 ）

    種々の慢性炎症に重要な役割を果たすTh1細胞の組織遊走過程、血管内皮透過過程を詳細に解析するために、試験管内において均一な抗原特異性を有するマウス由来のTh1細胞株を樹立し、マウス血管内皮細胞株F-2を用いた再現性のある経内皮透過実験系を確立した。この実験系を用いた解析により、Th1細胞にはケモカインに依存した経内皮透過能と依存しない経内皮透過能があり、両活性がTh1細胞優位な組織浸潤の悪循環を引き起している可能性を示した。また、Th1細胞細胞が発現するLFA-1やCD44といった接着分子を介した血管内皮細胞への接着が重要であり、特に細胞表面のCD44分子架橋刺激がTh1細胞形態を大きく変化させ、細胞遊走を誘導していることが明らかになった。Th1細胞に対する種々の薬剤処理により、この過程にはPI3K、PLC、SrcPTK等のシグナル伝達分子が関与し、アクチン細胞骨格の再編を引き起すことが示唆された。さらに、CD44分子架橋刺激は、特に細胞極性が際立った特有の細胞伸長変化をもたらし、実際の血管内皮透過におけるTh1細胞の遊走にも細胞極性の形成が極めて重要な過程であることがはっきりした。したがって、ケモカイン非依存的かつ接着依存的なシグナルがTh1細胞の経内皮透過過程に重要な役割を担っていることが示唆された。一方で、実験的に扱い易いリンフォーマ細胞株に対して安定遺伝子導入を行い、シグナル伝達経路に関係する分子の様々な変異体について、細胞遊走や形態変化への影響をを観察する系を確立するした。

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担当経験のある授業科目

  • 先端医科学研究概説

    2022年
    -
    2023年
    機関名：新潟大学

  • 医学論文を読む(ジャーナルクラブ)B

    2021年
    -
    2023年
    機関名：新潟大学

  • 生体防御と感染(免疫学)

    2017年
    -
    現在
    機関名：新潟大学

  • 生体防御と感染(医動物学)

    2017年
    -
    現在
    機関名：新潟大学