2022/12/01 更新

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カキハナ タイチ
垣花 太一
KAKIHANA Taichi
所属
教育研究院 医歯学系 医学系列 助教
医歯学総合研究科 地域疾病制御医学専攻 国際感染医学 助教
職名
助教
外部リンク

学位

  • 理学 ( 2014年3月   京都大学 )

研究分野

  • ライフサイエンス / ウイルス学

  • ライフサイエンス / 構造生物化学  / オートファジー

  • ライフサイエンス / 細胞生物学  / 小胞体

  • ライフサイエンス / 病態神経科学  / ストレス顆粒

経歴(researchmap)

  • 新潟大学大学院   医歯学総合研究科   助教

    2017年 - 現在

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  • 大阪大学大学院   医学系研究科   特任研究員

    2014年 - 2017年

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  • 京都大学大学院   理学研究科生物学専攻   日本学術振興会特別研究員(DC2)

    2012年 - 2014年

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経歴

  • 新潟大学   医歯学総合研究科 地域疾病制御医学専攻 国際感染医学   助教

    2017年7月 - 現在

学歴

  • 京都大学大学院   理学研究科   生物科学専攻博士課程

    2011年 - 2014年

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  • 京都大学大学院   理学研究科   生物科学専攻修士課程

    2009年 - 2011年

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  • 京都大学   理学部   理学科

    2005年 - 2009年

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論文

  • USP10 inhibits aberrant cytoplasmic aggregation of TDP-43 by promoting stress granule clearance. 国際誌

    Masahiko Takahashi, Hiroki Kitaura, Akiyoshi Kakita, Taichi Kakihana, Yoshinori Katsuragi, Osamu Onodera, Yuriko Iwakura, Hiroyuki Nawa, Masaaki Komatsu, Masahiro Fujii

    Molecular and cellular biology   42 ( 3 )   MCB0039321   2022年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    TDP-43 is a causative factor of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Cytoplasmic TDP-43 aggregates in neurons are a hallmark pathology of ALS. Under various stress conditions, TDP-43 localizes sequentially to two cytoplasmic protein aggregates: stress granules (SGs) first, and then aggresomes. Accumulating evidence suggests that delayed clearance of TDP-43-positive SGs is associated with pathological TDP-43 aggregates in ALS. We found that USP10 promotes the clearance of TDP-43-positive SGs in cells treated with proteasome inhibitor, thereby promoting the formation of TDP-43-positive aggresomes, and the depletion of USP10 increases the amount of insoluble TDP-35, a cleaved product of TDP-43, in the cytoplasm. TDP-35 interacted with USP10 in an RNA-binding dependent manner; however, impaired RNA-binding of TDP-35 reduced the localization in SGs and aggresomes and induced USP10-negative TDP-35 aggregates. Immunohistochemistry showed that most of the cytoplasmic TDP-43/TDP-35-aggregates in the neurons of ALS patients were USP10-negative. Our findings suggest that USP10 inhibits aberrant aggregation of TDP-43/TDP-35 in the cytoplasm of neuronal cells by promoting the clearance of TDP-43/TDP-35-positive SGs and facilitating the formation of TDP-43/TDP-35-positive aggresomes.

    DOI: 10.1128/MCB.00393-21

    PubMed

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  • USP10 inhibits the dopamine-induced reactive oxygen species-dependent apoptosis of neuronal cells by stimulating the antioxidant Nrf2 activity. 国際誌

    Junya Sango, Taichi Kakihana, Masahiko Takahashi, Yoshinori Katsuragi, Sergei Anisimov, Masaaki Komatsu, Masahiro Fujii

    The Journal of Biological Chemistry   298 ( 1 )   101448 - 101448   2021年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Nrf2 is an antioxidant transcriptional activator in many types of cells, and its dysfunction plays key roles in a variety of human disorders, including Parkinson's disease (PD). PD is characterized by the selective loss of dopaminergic neurons in PD-affected brain regions. Dopamine treatment of neuronal cells stimulates the production of reactive oxygen species (ROS) and increases ROS-dependent neuronal apoptosis. In this study, we found that the ubiquitin-specific protease 10 (USP10) protein reduces dopamine-induced ROS production of neuronal cells and ROS-dependent apoptosis by stimulating the antioxidant activity of Nrf2. USP10 interacted with the Nrf2 activator p62, increased the phosphorylation of p62, increased the interaction of p62 with the Nrf2 inhibitor Keap1, and stimulated Nrf2 antioxidant transcriptional activity. In addition, USP10 augmented dopamine-induced Nrf2 translation. Taken together, these results indicate that USP10 is a key regulator of Nrf2 antioxidant activity in neuronal cells and suggest that USP10 activators are promising therapeutic agents for oxidative stress-related diseases, including PD.

    DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101448

    PubMed

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  • The optineurin/TIA1 pathway inhibits aberrant stress granule formation and reduces ubiquitinated TDP-43. 国際誌

    Taichi Kakihana, Masahiko Takahashi, Yoshinori Katsuragi, Shun-Ichi Yamashita, Junya Sango, Tomotake Kanki, Osamu Onodera, Masahiro Fujii

    iScience   24 ( 7 )   102733 - 102733   2021年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a degenerative motor neuron disease characterized by the formation of cytoplasmic ubiquitinated TDP-43 protein aggregates in motor neurons. Stress granules (SGs) are stress-induced cytoplasmic protein aggregates containing various neuropathogenic proteins, including TDP-43. Several studies have suggested that SGs are the initial site of the formation of pathogenic ubiquitinated TDP-43 aggregates in ALS neurons. Mutations in the optineurin (OPTN) and TIA1 genes are causative factors of familial ALS with TDP-43 aggregation pathology. We found that both OPTN depletion and ALS-associated OPTN mutations upregulated the TIA1 level in cells recovered from heat shock, and this upregulated TIA1 increased the amount of ubiquitinated TDP-43. Ubiquitinated TDP-43 induced by OPTN depletion was localized in SGs. Our study suggests that ALS-associated loss-of-function mutants of OPTN increase the amount of ubiquitinated TDP-43 in neurons by increasing the expression of TIA1, thereby promoting the aggregation of ubiquitinated TDP-43.

    DOI: 10.1016/j.isci.2021.102733

    PubMed

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  • G3BP1 inhibits ubiquitinated protein aggregations induced by p62 and USP10. 査読 国際誌

    Anisimov S, Takahashi M, Kakihana T, Katsuragi Y, Kitaura H, Zhang L, Kakita A, Fujii M

    Scientific Reports   9 ( 1 )   12896 - 12896   2019年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41598-019-46237-1

    PubMed

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  • USP10 is a critical factor for Tau-positive stress granule formation in neuronal cells. 査読 国際誌

    Svetlana Piatnitskaia, Masahiko Takahashi, Hiroki Kitaura, Yoshinori Katsuragi, Taichi Kakihana, Lu Zhang, Akiyoshi Kakita, Yuriko Iwakura, Hiroyuki Nawa, Takeshi Miura, Takeshi Ikeuchi, Toshifumi Hara, Masahiro Fujii

    Scientific Reports   9 ( 1 )   10591 - 10591   2019年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Tau aggregates in neurons of brain lesions is a hallmark pathology of tauopathies, including Alzheimer's disease (AD). Recent studies suggest that the RNA-binding protein TIA1 initiates Tau aggregation by inducing the formation of stress granules (SGs) containing Tau. SGs are stress-inducible cytoplasmic protein aggregates containing many RNA-binding proteins that has been implicated as an initial site of multiple pathogenic protein aggregates in several neurodegenerative diseases. In this study, we found that ubiquitin-specific protease 10 (USP10) is a critical factor for the formation of Tau/TIA1/USP10-positive SGs. Proteasome inhibition or TIA1-overexpression in HT22 neuronal cells induced the formation of TIA1/Tau-positive SGs, and the formations were severely attenuated by depletion of USP10. In addition, the overexpression of USP10 without stress stimuli in HT22 cells induced TIA1/Tau/USP10-positive SGs in a deubiquitinase-independent manner. In AD brain lesions, USP10 was colocalized with Tau aggregates in the cell body of neurons. The present findings suggest that USP10 plays a key role in the initiation of pathogenic Tau aggregation in AD through SG formation.

    DOI: 10.1038/s41598-019-47033-7

    PubMed

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  • USP10 Is a Driver of Ubiquitinated Protein Aggregation and Aggresome Formation to Inhibit Apoptosis. 査読 国際誌

    Takahashi M, Kitaura H, Kakita A, Kakihana T, Katsuragi Y, Nameta M, Zhang L, Iwakura Y, Nawa H, Higuchi M, Komatsu M, Fujii M

    iScience   9   433 - 450   2018年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.isci.2018.11.006

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  • Proteotoxic stress and ageing triggers the loss of redox homeostasis across cellular compartments 査読

    Janine Kirstein, Daisuke Morito, Taichi Kakihana, Munechika Sugihara, Anita Minnen, Mark S. Hipp, Carmen Nussbaum-Krammer, Prasad Kasturi, F. Ulrich Hartl, Kazuhiro Nagata, Richard I. Morimoto

    The EMBO JOURNAL   34 ( 18 )   2334 - 2349   2015年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

    The cellular proteostasis network integrates the protein folding and clearance machineries in multiple sub-cellular compartments of the eukaryotic cell. The endoplasmic reticulum (ER) is the site of synthesis and folding of membrane and secretory proteins. A distinctive feature of the ER is its tightly controlled redox homeostasis necessary for the formation of inter-and intra-molecular disulphide bonds. Employing genetically encoded in vivo sensors reporting on the redox state in an organelle-specific manner, we show in the nematode Caenorhabditis elegans that the redox state of the ER is subject to profound changes during worm lifetime. In young animals, the ER is oxidizing and this shifts towards reducing conditions during ageing, whereas in the cytosol the redox state becomes more oxidizing with age. Likewise, the redox state in the cytosol and the ER change in an opposing manner in response to proteotoxic challenges in C. elegans and in HeLa cells revealing conservation of redox homeostasis. Moreover, we show that organelle redox homeostasis is regulated across tissues within C. elegans providing a new measure for organismal fitness.

    DOI: 10.15252/embj.201591711

    Web of Science

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  • Dynamic regulation of Ero1α and peroxiredoxin 4 localization in the secretory pathway. 査読

    Kakihana T, Araki K, Vavassori S, Iemura S, Cortini M, Fagioli C, Natsume T, Sitia R, Nagata K

    The Journal of Biological Chemistry   288 ( 41 )   29586 - 29594   2013年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1074/jbc.M113.467845

    Web of Science

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  • Peroxides and Peroxidases in the Endoplasmic Reticulum: Integrating Redox Homeostasis and Oxidative Folding 査読

    Taichi Kakihana, Kazuhiro Nagata, Roberto Sitia

    ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING   16 ( 8 )   763 - 771   2012年4月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:MARY ANN LIEBERT, INC  

    Significance: The endoplasmic reticulum (ER), the port of entry into the secretory pathway, is a complex organelle that performs many fundamental functions, including protein synthesis and quality control, Ca2+ storage and signaling. Redox homeostasis is of paramount importance for allowing the efficient folding of secretory proteins, most of which contain essential disulfide bonds. Recent Advances: revealed that an intricate protein network sustains the processes of disulfide bond formation and reshuffling in the ER. Remarkably, H2O2, which is a known by-product of Ero1 flavoproteins in cells, is utilized by peroxiredoxin-4 and glutathione peroxidases-7 and -8, which reside in the mammalian secretory compartment and further fuel oxidative protein folding while limiting oxidative damage. Critical Issues: that remain to be addressed are the sources, diffusibility and signaling role(s) of H2O2 in and between organelles and cells, how the emerging redundancy in the systems is coupled to precise regulation, and how the distinct pathways operating in the early secretory compartment are integrated with one another. Future Directions: A further dissection of the pathways that integrate folding, redox homeostasis, and signaling in the early secretory pathway may allow to manipulate protein homeostasis and survival-death decisions in degenerative diseases or cancer. Antioxid. Redox Signal. 16, 763-771.

    DOI: 10.1089/ars.2011.4238

    Web of Science

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共同研究・競争的資金等の研究

  • 異所性のDNAがもたらす老化・加齢関連疾患・感染症病態の網羅的比較解析

    研究課題/領域番号:22H00501  2022年4月 - 2027年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(A)  基盤研究(A)

    松井 秀彰, 垣花 太一, 渡邉 香奈子

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    配分額:41860000円 ( 直接経費:32200000円 、 間接経費:9660000円 )

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  • 異常なストレス顆粒によるTDP-43凝集体の誘導機構の解明

    研究課題/領域番号:21K07291  2021年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    垣花 太一

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    配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )

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  • MAGI-1による成人性T細胞白血病の亜ヒ酸感受性制御機構

    研究課題/領域番号:19K17822  2019年4月 - 2021年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究  若手研究

    垣花 太一

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    配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )

    ヒトT細胞白血病ウイルスI型(HTLV-1)は成人T細胞白血病(ATL)の原因ウイルスである。ATLに対する治療薬として亜ヒ酸が注目されている。臨床試験において亜ヒ酸は、ATL患者に対して有効性を示したが、この亜ヒ酸感受性には個人差が見られた。従って、ATLへの臨床応用のためには、亜ヒ酸感受性を決める作用機序および感受性マーカー分子の同定が重要な課題である。申請者の所属研究室では、HTLV-1の癌蛋白Taxに結合する宿主因子として、MAGI-1(Membrane Associated Guanylate Kinase, WW And PDZ Domain Containing 1)を同定した。MAGI-1は癌抑制遺伝子PTEN(phosphatase and tensine homolog)と結合し、癌遺伝子AKTの活性化を抑制する。MAGI-1が、亜ヒ酸に対するATL細胞の感受性およびATLの発症において重要な役割を果たすことを明らかにする。HTLV-1のガン蛋白質Taxは、MAGI-1と結合しその機能を阻害する。いくつかのシグナル経路を解析したところ、TaxによるMAGI-1の機能阻害を評価する系を確立することができた。MAGI-1がROS産生に関わる予備データを得ていることから、ROSの関与の分子メカニズムを明らかにする。研究室で保有するATL細胞株についても、同様の解析を行う。

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  • ストレス顆粒とオートファジーの蛋白分解クロストークの分子機構

    研究課題/領域番号:15H04704  2015年4月 - 2018年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    藤井 雅寛, 小野寺 理, 小松 雅明, 高橋 雅彦, 蔭山 俊, 原 敏文, 樋口 雅也, 齋藤 孔良, 小山 哲秀, 葛城 美徳, 垣花 太一

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    配分額:16900000円 ( 直接経費:13000000円 、 間接経費:3900000円 )

    USP10はストレス顆粒の形成に重要な役割を果たす。全身性のUSP10欠損マウスを樹立した。USP10欠損マウスは汎血球減少症を発症した。USP10欠損マウスでは造血幹細胞のアポトーシスが昂進していた。SCF (stem cell factor)が造血幹細胞のアポトーシスを抑制するが、このSCFによる抑制は、USP10を欠損した造血幹細胞では著明に低下した。USP10の変異体は、脱ユビキチン化酵素活性がUSP10による造血幹細胞アポトーシスの抑制に関与することを示した。以上の結果は、USP10およびストレス顆粒が造血幹細胞の維持に関与することを示唆する。

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  • オートファゴソーム膜形成ダイナミクスの四次元トモグラフィー解析

    研究課題/領域番号:15K18489  2015年4月 - 2017年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    垣花 太一

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    配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )

    膜オルガネラであるオートファゴソームは小胞体とミトコンドリアの接触部位から膜形成されることやゆりかご構造の小胞体に近接して形成が観察されていた。そこで、小胞体膜形態形成を担う分子とオートファゴソーム形成の関係に着目した。小胞体形態形成分子とオートファジーとの関係を固定試料や生細胞を用いて解析した結果、候補分子を絞ることに成功した。今後、結果を論文として報告したい。

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  • 小胞体内酸化還元バランスのダイナミックな制御機構の解明

    研究課題/領域番号:12J04142  2012年 - 2013年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特別研究員奨励費  特別研究員奨励費

    垣花 太一

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    配分額:1800000円 ( 直接経費:1800000円 )

    本年度、私は二つのテーマについて研究を行った。一つ目は小胞体内で膨大な量の分泌タンパク質のフォールディングを担う小胞体酸化酵素、ErolとPrx4の局在メカニズムに関する研究である。これら二つの酸化酵素は、小胞体に必須な酵素であるにも関わらず、小胞体局在タンパク質を小胞体に係留させる小胞体残留シグナルをもたないという、非常に興味深い特徴を有している。私は、この二つの酸化酵素が、ERp44とPDIによって、小胞体と小胞体一ゴルジ中間体の二段階で係留を受けていることを明らかにした。この成果は、2013年10月付けでJournal of Biological Chemistry掲載された。さらに、2013年10月に金沢大学で行われた第8回小胞体ストレス研究会で私が口頭発表を行い大きな反響を得た。
    二つ目のテーマは、サイトゾルでのタンパク質のホメオスタシスの乱れが、別のオルガネラである小胞体にどのような影響を及ぼすかを研究目的に研究を行った。これまで、個々のオルガネラ単位でのタンパク質の品質管理機構については多くの知見が報告されているが、オルガネラを隔離する脂質二重膜を越えて、オルガネラ間でのタンパク質の品質管理及び恒常性維持機構については、全く研究が行われていなかった。私は、North Western大学のMorimoto. R教授とMax Planck研究所のHartl. U教授らとの共同研究の下、サイトゾルでのプロテアソーム阻害や凝集性タンパク質の発現、さらに老化に伴って、小胞体内のレドックスバランスを還元的にシフトさせる現象を発見した。小胞体内がレドックス環境は分泌タンパク質の分泌遅延や、カルシウム制御の乱れを引き起こすことが知られている。こうした背景から、我々の発見した現象はサイトゾルでのタンパク質の品質管理の乱れが、小胞体に障害をもたらすだけでなく、細胞内外での機能制御の乱れへと発展するという新たな経路を示唆する。これらの知見をまとめ、現在国際科学誌に投稿準備を進めている

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