研究者詳細 - 寺井　崇二

論文 - 寺井　崇二

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【NASH】基礎的メカニズムの解明ヒト類似のメダカ非アルコール性脂肪肝炎(NASH)モデルの開発

寺井崇二, 松本俊彦, 大石俊之, 桑代紳哉, 坂井田功

The Lipid 21 ( 3 ) 235 - 246 2010年7月

記述言語：日本語出版者・発行元：(株)メディカルレビュー社

非アルコール性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis;NASH)は、アルコール多飲なく生じる脂肪肝炎で、メタボリックシンドロームの肝における表現型である。NASHは進行性の慢性肝疾患で、肝炎から肝硬変となり、肝癌を生じる。NASHは世界規模で増加しており、マウスなどのげっ歯類を用いた動物モデルによる研究が進められているが、効率的にNASHを誘導するモデルは少ない。そこでわれわれは、器官形成やヒト疾患のモデル生物として最近注目されているメダカに注目し、高脂肪食を与えることにより、メダカNASHモデルの開発に成功した。メダカNASHモデルは、ヒトと同様に高血糖、脂質異常症となり、NASHの組織学的な特徴である肝細胞の風船様変性を呈した。また、肝細胞における脂肪酸合成遺伝子(SREBP-1c、FAS、ACC1)の発現亢進と脂肪酸酸化遺伝子(PPARα、CPT1)の発現低下を認め、脂肪酸合成の亢進、脂肪酸β酸化の低下が示された。さらに、肝内の脂肪酸分画の解析により、n-3系・n-6系多価不飽和脂肪酸(n-3 PUFA、n-6 PUFA)の減少、特にn-3 PUFAの著明な減少を認めた。これらはヒトNASH患者の病態と共通していた。そこで、メダカNASHモデルにn-3 PUFAであるエイコサペンタエン酸(EPA)を投与したところ、肝内の脂肪酸分画、脂肪酸合成遺伝子と脂肪酸酸化遺伝子の発現が正常化され、NASHの病態が改善した。一方、メダカにn-3 PUFA欠乏食を与えたところ、NASHが誘導された。メダカに高脂肪食を与えることでNASHが誘導され、メダカNASHモデルでは肝内のn-3 PUFAの量比がNASHの病態に関与していることが明らかになった。われわれの開発したメダカNASHモデルは、ヒトNASHの病態を再現しており、NASHの病態解明や薬剤スクリーニングに応用でき新たな治療法の開発に有用である。(著者抄録)

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Effect of a late evening snack using branched-chain amino acid-enriched nutrients in patients undergoing hepatic arterial infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma 査読

Yohei Harima, Takahiro Yamasaki, Satoe Hamabe, Issei Saeki, Kohsuke Okita, Shuji Terai, Isao Sakaida

HEPATOLOGY RESEARCH 40 ( 6 ) 574 - 584 2010年6月

記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：WILEY-BLACKWELL

Aim:
A late evening snack (LES) is recommended for protein-energy malnutrition in patients with liver cirrhosis. This study investigated energy metabolism in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma (HCC) and the effects of LES using a branched-chain amino acid (BCAA)-enriched nutrient in cirrhotic patients with advanced HCC undergoing hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC).
Methods:
Energy metabolism was measured using indirect calorimetry for 10 cirrhotic patients without HCC and 36 patients with various stages of HCC. Next, in 23 cirrhotic patients with advanced HCC undergoing HAIC, 13 patients received LES (LES group), and 10 patients received ordinary food (control group). Changes in energy metabolism and glucose tolerance were examined using indirect calorimetry and 75-g oral glucose tolerance test (OGTT) before and after 1 cycle of treatment.
Results:
Non-protein respiratory quotient (npRQ) was significantly lower in patients with advanced HCC than in cirrhotic patients without HCC, or in patients with early-stage HCC. In cirrhotic patients with advanced HCC undergoing HAIC, npRQ, BCAA/tyrosine ratio (BTR), and prealbumin and ALT levels were significantly improved in the LES group, but not in controls. In addition, area under the concentration curve for glucose (AUC glucose) tended to be improved in the LES group.
Conclusions:
LES using BCAA-enriched nutrients appears to improve energy metabolism and glucose tolerance in cirrhotic patients with advanced HCC undergoing HAIC.

DOI： 10.1111/j.1872-034X.2010.00665.x

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肝細胞癌との鑑別に苦慮した悪性黒色腫肝転移の一例

在津潤一, 石川剛, 播磨陽平, 土屋昌子, 高見太郎, 山口裕樹, 内田耕一, 寺井崇二, 山崎隆弘, 坂井田功

山口医学 59 ( 3 ) 146 - 146 2010年6月

肝病態形成における酸化ストレスの意義メダカNASHモデルの病態にERストレス、酸化ストレス及び炎症細胞浸潤が関わりテルミサルタンは脂肪酸酸化の増加によりその病態進展を抑制する

桑代紳哉, 寺井崇二, 大石俊之, 藤澤浩一, 松本俊彦, 坂井田功

肝臓 51 ( Suppl.1 ) A91 - A91 2010年4月

肝弾性値と門脈圧との関連性についての検討

瀬川誠, 浜辺功一, 石川剛, 大森薫, 寺井崇二, 山崎隆弘, 坂井田功

肝臓 51 ( Suppl.1 ) A349 - A349 2010年4月

HGF/c-Metシグナリングはoval cell由来肝再生に必須である

石川剛, 寺井崇二, 坂井田功

肝臓 51 ( Suppl.1 ) A257 - A257 2010年4月

Retinoic acid signaling positively regulates liver specification by inducing wnt2bb gene expression in medaka

Negishi, T, Nagai, Y, Asaoka, Y, Ohno, M, Namae, M, Mitani, H, Sasaki, T, Shimizu, N, Terai, S, Sakaida, I, Kondoh, H, Katada, T, Furutani-Seiki, M, Nishina, H

Hepatology 51 ( 3 ) 1037 - 45 2010年3月

UNLABELLED: During vertebrate embryogenesis, the liver develops at a precise location along the endodermal primitive gut tube because of signaling delivered by adjacent mesodermal tissues. Although several signaling molecules have been associated with liver formation, the molecular mechanism that regulates liver specification is still unclear. We previously performed a screen in medaka to isolate mutants with impaired liver development. The medaka hio mutants exhibit a profound (but transient) defect in liver specification that resembles the liver formation defect found in zebrafish prometheus (prt) mutants, whose mutation occurs in the wnt2bb gene. In addition to their liver abnormality, hio mutants lack pectoral fins and die after hatching. Positional cloning indicated that the hio mutation affects the raldh2 gene encoding retinaldehyde dehydrogenase type2 (RALDH2), the enzyme principally responsible for retinoic acid (RA) biosynthesis. Mutations of raldh2 in zebrafish preclude the development of pectoral fins. Interestingly, in hio mutants, expression of wnt2bb in the lateral plate mesoderm (LPM) directly adjacent to the liver-forming endoderm was completely lost. CONCLUSION: Ou

DOI： 10.1002/hep.23387

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Retinoic Acid Signaling Positively Regulates Liver Specification by Inducing wnt2bb Gene Expression in Medaka 査読

Takahiro Negishi, Yoko Nagai, Yoichi Asaoka, Mami Ohno, Misako Namae, Hiroshi Mitani, Takashi Sasaki, Nobuyoshi Shimizu, Shuji Terai, Isao Sakajda, Hisato Kondoh, Toshiaki Katada, Makoto Furutani-Seiki, Hiroshi Nishina

HEPATOLOGY 51 ( 3 ) 1037 - 1045 2010年3月

記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：JOHN WILEY & SONS INC

During vertebrate embryogenesis, the liver develops at a precise location along the endodermal primitive gut tube because of signaling delivered by adjacent mesodermal tissues. Although several signaling molecules have been associated with liver formation, the molecular mechanism that regulates liver specification is still unclear. We previously performed a screen in medaka to isolate mutants with impaired liver development. The medaka hio mutants exhibit a profound (but transient) defect in liver specification that resembles the liver formation defect found in zebrafish prometheus (prt) mutants, whose mutation occurs in the wnt2bb gene. In addition to their liver abnormality, hio mutants lack pectoral fins and die after hatching. Positional cloning indicated that the hio mutation affects the raldh2 gene encoding retinaldehyde dehydrogenase type2 (RALDH2), the enzyme principally responsible for retinoic acid (RA) biosynthesis. Mutations of raldh2 in zebrafish preclude the development of pectoral fins. Interestingly, in hio mutants, expression of wnt2bb in the lateral plate mesoderm (LPM) directly adjacent to the liver-forming endoderm was completely lost. Conclusion: Our data reveal the unexpected finding that RA signaling positively regulates the wnt2bb gene expression required for liver specification in medaka. These results suggest that a common molecular mechanism may underlie liver and pectoral fin specification during piscine embryogenesis. (HEPATOLOGY 2010;51:1037-1045.)

DOI： 10.1002/hep.23387

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細胞操作技術の最前線(第7回) 細胞治療技術肝硬変も治る時代へ、自己細胞で肝炎治療

高見太郎, 寺井崇二, 坂井田功

Medical Bio 7 ( 2 ) 54 - 57 2010年3月

HGF/c-Metシグナリングはoval cell由来肝再生に必須である

石川剛, 寺井崇二, 坂井田功

日本消化器病学会雑誌 107 ( 臨増総会 ) A261 - A261 2010年3月

Fish model leads to new findings in liver disease 査読

Shuji Terai

HEPATOLOGY RESEARCH 40 ( 1 ) 111 - 113 2010年1月

肝臓肝疾患における再生治療・細胞療法の展望

高見太郎, 寺井崇二, 坂井田功

Annual Review消化器 2010 201 - 206 2010年1月

記述言語：日本語出版者・発行元：(株)中外医学社

非代償性肝硬変症の根治療法は肝移植であるが,慢性的ドナー不足,手術侵襲や免疫拒絶などの諸問題のため広くは実施されていない.これまでに骨髄幹細胞が肝臓再生療法に使用する細胞源として注目され,G-CSFにより誘導されたCD34陽性細胞を用いた細胞療法,CD133陽性単核球細胞の門脈内投与療法や,自己間葉系幹細胞を用いた細胞療法などの報告がある.また我々もこれまでに,骨髄細胞から肝細胞への分化・増殖評価マウスモデル(GFP/CCl4モデル)で自己骨髄細胞投与が肝機能を改善させることを報告し,その成果を基盤にした臨床研究「肝硬変症に対する自己骨髄細胞投与療法(autologous bone marrow cell infusion therapy,ABMi療法)」でも肝機能改善・修復効果を確認するなど,肝硬変に対する自己骨髄細胞を用いた再生治療・細胞療法の有効性が示唆された.(著者抄録)

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An Improved Method for Cirrhosis Detection Using Liver's Ultrasound Images. 査読

Yusuke Fujita, Yoshihiko Hamamoto, Makoto Segawa, Shuji Terai, Isao Sakaida

20th International Conference on Pattern Recognition, ICPR 2010, Istanbul, Turkey, 23-26 August 2010 2294 - 2297 2010年

Autologous Bone Marrow Infusion Activates the Progenitor Cell Compartment in Patients With Advanced Liver Cirrhosis 査読

Ja Kyung Kim, Young Nyun Park, Jin Seok Kim, Mi-Suk Park, Yong Han Paik, Jae-Yeon Seok, Yong Eun Chung, Hyun Ok Kim, Kyung Sik Kim, Sang Hoon Ahn, Do Young Kim, Myeong-Jin Kim, Kwan Sik Lee, Chae Yoon Chon, Soo Jeong Kim, Shuji Terai, Isao Sakaida, Kwang-Hyub Han

CELL TRANSPLANTATION 19 ( 10 ) 1237 - 1246 2010年

記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：COGNIZANT COMMUNICATION CORP

Several clinical trials of bone marrow cell infusion in patients with liver cirrhosis (LC) have shown clinical improvement, despite conflicting results from animal models. We investigated serial pathological features and the clinical impact after autologous bone marrow infusion (ABM1) in patients with advanced LC. Ten patients with advanced LC due to chronic hepatitis B virus infection underwent ABMI. Serological tests, MRI, and liver biopsies were performed, and quality of life was assessed by a questionnaire. Median serum albumin and hemoglobin levels increased significantly after ABM1. All patients showed an improvement in quality of life, with no serious adverse events. Liver volume, measured by MRI, increased in 80% of the patients, and ascites decreased after ABMI. Child-Pugh scores were also significantly improved at 6 months after ABMI. In the serially biopsied livers, a gradually increasing activation of the hepatic progenitor cell (HPC) compartment, including HPC activation (ductular reaction) and HPC differentiation (intermediate hepatocyte), reached a peak after 3 months, with continued proliferation of hepatocytes, and returned to baseline levels after 6 months. There was no significant change in grade or stage of liver fibrosis or stellate cell activation after ABMI. ABMI is suggested to improve liver function and to activate the progenitor cell compartment. Although clinical improvement was sustained for more than 6 months, histological changes in the liver returned to baseline 6 months after ABMI. Further comparative studies are warranted.

DOI： 10.3727/096368910X506863

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【幹細胞を用いた消化器再生医療の展望】肝硬変症は幹細胞再生医療で治せるか

高見太郎, 寺井崇二, 坂井田功

分子消化器病 6 ( 4 ) 359 - 364 2009年12月

記述言語：日本語出版者・発行元：(株)先端医学社

非代償性肝硬変症の根治療法は肝移植であるが、慢性的ドナー不足、手術侵襲、免疫拒絶や医療経済的な面から広く実施されていない。肝再生療法に使用する細胞源として骨髄幹細胞が注目され、G-CSFにより誘導されたCD34陽性細胞を用いた細胞療法、CD133陽性単核球細胞の門脈内投与療法や、自己間葉系幹細胞を用いた細胞療法などの報告がある。またこれまでにわれわれは、骨髄細胞から肝細胞への分化・増殖評価マウスモデル(GFP/CCl4モデル)を開発し、自己骨髄細胞投与が肝機能を改善させることを報告し、その成果を基盤にした臨床研究「肝硬変症に対する自己骨髄細胞投与療法(ABMi療法)」でも肝機能改善・修復効果を確認するなど、肝硬変症に対する幹細胞再生医療の有効性が強く示唆されている。(著者抄録)

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経皮的ドレナージ術と経過観察に Sonazoid^【○!R】造影超音波検査が有用であった, 肝膿瘍の1例

大森薫, 谷本治子, 寺井崇二, 山崎隆弘, 坂井田功

肝臓 50 ( 11 ) 657 - 664 2009年11月

記述言語：日本語出版者・発行元：一般社団法人日本肝臓学会

症例は60代男性．主訴は発熱と右季肋部痛．CTで肝右葉に60&times;40 mmの膿瘍を指摘された．腹部超音波検査Bモードでは，膿瘍と背景肝の境界が不明瞭で，安全かつ確実な穿刺ドレナージが困難であった．Sonazoid&reg;造影超音波検査のKupffer imageでは50 mmの膿瘍腔・壊死部が明瞭に描出され，経皮経肝膿瘍ドレナージ術を施行した．その後もSonazoid&reg;造影超音波検査により，治癒経過を観察しえた．肝膿瘍の経皮的ドレナージ術と経過観察に，造影超音波検査が有用であった肝膿瘍の1例を経験した．

DOI： 10.2957/kanzo.50.657

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Sonazoid造影超音波検査が治療と評価に有用であった肝膿瘍の一例

高見太郎, 大森薫, 谷本治子, 土屋昌子, 寺井崇二, 山崎隆弘, 坂井田功

超音波医学 36 ( 6 ) 701 - 701 2009年11月